神经病学研究常用的疾病模型

日期: 2015年09月23日


    

神经病学疾病模型简介

理想的疾病模型,需要满足以下三个指标:
1. 病因学和病理学上和人的一致性;
2. 模拟核心症状;
3. 良好的药物预见性。

当然,最好还得成本低,时间周期短,易于操作等,在这点上,小鼠是大赢家。

在多数情况下,神经疾病的动物模型都不够理想,只能满足三个指标中的一个或者几个。对于基础科研来讲,最重要的是病因学和病理学,对于药物研发来讲,最重要的是药物预见性。而模拟核心症状是个比较让人烦的事情,毕竟是”子非鱼,焉知鱼之乐”,对于一些复杂的疾病如精神分裂症,模拟核心症状就比较困难了。但是疾病模型又必须得模拟了或者看起来模拟了相关症状, 不然就难以叫做疾病模型。


疾病模型的构建方法

1.基因修饰,包括转基因、基因敲除等技术制备的动物模型。

若有精神疾病是单基因缺陷造成,那么制备动物模型的最好办法就是基因敲除或基因敲入,比如MECP2基因敲除模拟Rett综合症,从病理病因到症状都模拟的不错。但这类疾病不多,因此模型也不多。

再者就是只模拟病理而非病因,比如过表达Aβ蛋白模拟阿尔茨海默病(老年性痴呆症,AD)。AD的病因并非Aβ蛋白的过度表达,而是随着衰老清除失效的蛋白的积累。过表达Aβ蛋白模拟AD并没有模拟真正的病因,但很好的模拟了病理,也算是个成功的模型。

品系选择上,可以人为根据需要选择有某些特点的动物,就像选择温顺的或凶猛的狗一样。比如东京鼠,就具有抑郁样的行为,可作为抑郁症的模型,但似乎不常用。

2.利用各种方法进行局部损伤

上面说的用基因修饰手段做的模型通常对技术要求高,周期长,价格也相对比较贵,不是每个实验室都可以制备,通常外包给专业的商业公司制备。

而针对局部损伤的模型的制备则比较简单。比如脊髓损伤的模型,可以直接用手术损伤动物的脊髓来模拟。外周神经损伤导致的神经痛,可以用坐骨神经损伤来模拟。脑缺血损伤可以用颈动脉结扎模拟。脑血栓导致的局部脑缺血可以用光诱导的局部血小板凝集法造血栓模拟。这些都还算比较常用而且被认可的模型。

3.药物

有些精神疾病是纯粹由于使用药物引起的,比如成瘾。要制备这类模型,直接给动物注射毒品就行。比较好的方法是自给药,人工注射的可以用条件性位置偏爱来检测是否成瘾。

或者用药物处理可以直接诱导出类似疾病的症状。神经元的不受控过度放电是癫痫的主要症状,在动物上通过注射戊四氮可以直接兴奋中枢神经系统,诱发癫痫。这种癫痫的病因同人类癫痫显然不同,病理类似,但在筛选抗癫痫药物上还是很有效的。

当然,也有些药物造模型看起来很牵强。比如说用NMDA受体拮抗剂MK801/k粉来模拟精神分裂症。精神分裂症的病因病理本来就不够清楚,所以无从直接去从病因病理入手去造模。精神分裂的阳性症状比如说幻听,幻视,也没法在动物上直接检测,这样模拟症状也不容易。用用NMDA受体拮抗剂MK801/k粉来模拟精神分裂症能够被承认,主要在于两个方面:动物出现了异常的活动(是不是看到了不存在的东西?),动物的pre-pulse inhibition 受损(精神分裂症病人也受损)。

4.纯行为学处理

直接的,比如睡眠剥夺,可以直接用作长时间睡眠缺乏的模型。慢性不可预知应激,可以用作抑郁症的模型。强迫游泳和习得性无助也是常用抑郁症模型。强迫游泳的药物预见性相当好,但是病因上不怎么被承认。

恐惧记忆,经常被用来研究学习记忆的机理,也会被用作创伤后应激障碍的模型。

如何确定动物得的神经疾病与人的一样?

编者的答案是,因为线虫果蝇老鼠兔子鸡猫狗甚至猴子猩猩和人不一样,所以我们没法确定它得的神经疾病和人的一样。我们能做的就是建立各种客观的评价手段,尽量接近人类神经疾病。毕竟很多机制在进化上是保守的,但人和动物们的相似性是很高的。

如何选用疾病模型?

疾病模型非常多,很可能每种神经疾病都有对应的模型,其优缺点各个不同。选用疾病模型,首先得了解自己的研究目的,了解各种模型的适用条件,长处短处,尤其是针对该模型存在哪些争议,就得仔细研读前人的研究了。

此外,要说明的一点是,对于人来说,疾病和检测指标是分开的。比如,感染是疾病,白血球检查是一个检查方法。但在很多动物疾病模型上,这两者并没有完全分开。还是拿强迫游泳举例,它自己就是抑郁症模型,同时也是抑郁样行为的检测手段,甚至可以用来检测其它抑郁症模型(如慢性不可预知应激)的效果。区分哪种操作是疾病模型,哪种操作是检测手段,也是很关键。

注:原文出自知乎,赛业生物整理编辑,如有侵权请联系删除。

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