CRISPR新成果:编辑致病基因,有望治疗亨廷顿疾病

日期: 2015年10月23日


    

亨廷顿病,一种俗称“大舞蹈症”的罕见病,属于常染色体显性遗传疾病。对于该病致病机理的研究发现,患者第四号染色体上的Huntington基因出现变异,转译、分泌变异的亨廷顿蛋白,因富含重复的谷氨酰胺,该变异蛋白质容易聚集,损坏神经细胞,干扰大脑正常功能。


亨廷顿病的症状一般出现于中年,具体表现为出现舞蹈样动作、精神性障碍和痴呆等。目前的治疗手段主要是对症治疗,通过药物改善、延缓病情发展程度,并没有根治的方法。


10月19日,在神经学学会年会上,来自于瑞士洛桑大学的神经学家Nicole Déglon和她的同事Nicolas Merienne进行了“通过基因编辑治疗亨廷顿病”的主题汇报,引起了广泛关注。


Déglon应用的基因编辑正是如今研发火热的CRISPR技术。借助该体系,Déglon团队成功在患病老鼠身上证实,通过对突变基因编辑,能够阻止变异蛋白的分泌,从致病根源上治疗亨廷顿疾病。这一重要研究是CRISPR运用于亨廷顿疾病治疗的开端,为治疗罕见病带来了新希望。


CRISPR技术编辑致病基因,治疗患病老鼠


作为一种单基因突变导致的神经性疾病,亨廷顿是CRISPR基因疗法的理想候选疾病。正常Huntington基因编码由数量不等的串联重复臂构成的Huntington蛋白,一旦Huntington基因出现突变,其编码的蛋白会出现错误折叠,最终损伤神经细胞。


试验预想:CRISPR能否编辑突变基因,通过Cas9酶剪切基因的启动区域,阻止变异蛋白的分泌?


研究过程:通过病毒感染,研究人员获得两组携带huntingtin 突变基因的试验老鼠,选取一组患病老鼠进行CRISPR治疗,另一组不进行治疗作为对照。借助crRNA、Cas9,沉默一部分突变基因。


研究结果:CRISPR处理3周后,这两组试验老鼠就出现了鲜明的不同。经过基因编辑治疗的实验组老鼠大脑几乎没有变异蛋白的累积,而对照组老鼠大脑聚集了大面积变异蛋白。可见,CRISPR编辑已经阻止了90%的蛋白累积。


该项研究成果建立在基因水平,开创了新的治疗策略,将对亨廷顿患者的生活带来翻天覆地的改善。


任重道远:CRISPR技术治疗亨廷顿病,并非十全十美


罗切斯特大学传统神经学家Abdellatif Benraiss评价说:“该研究目前还不能作为治疗方案,因为CRISPR不能区别变异和正常的huntingtin 基因。所以它会清除所有的huntingtin蛋白,包括健康所必须的huntingtin蛋白。”


huntingtin蛋白的功能尚未研究清晰,但是一直认为它参与基本细胞功能,包括作为化学信号、参与物质运输。所以,基因编辑会出现过犹不及的后果,清除掉健康的huntingtin蛋白,会破坏正常功能。


Déglon研究团队下一步计划:选取基因的单核苷酸多态性(SNPs)作为CRISPR识别位点,验证CRISPR技术运用于治疗转基因患病老鼠(携带两个拷贝的人huntingtin 基因,一个正常一个突变)的可行性。


该研究计划将构建出更接近于验证CRISPR能否应用于人罕见病治疗领域的模型。研究人员表示,目前的工作只是故事的开端,未来还有很多问题需要一一应对。


原文出自生物探索。

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