盘点 | 干细胞研究大事记:起承转合皆故事

日期: 2015年11月22日


    

 

干细胞技术是当今医学研究最前沿也是最热门的方向之一,近年来发展迅猛,也取得了令人兴奋的成果。今天就让我们来八一八干细胞从发现到现在都有哪些里程碑式的意义。

 

如果说,作为细胞治疗的免疫治疗,让人们看到了攻克癌症和肿瘤的可能,那么作为细胞治疗的另一个方向,干细胞则在血液系统疾病、神经系统疾病、心血管疾病、自身免疫系统疾病以及内分泌疾病等各种疾病的治疗上让人们看到了希望。

 

起——干细胞概念的提出

干细胞的概念,是在1908年柏林的一次血液病大会上的一位俄国组织学家Alexander A. Maximow提出的。

 

干细胞的“干”译自英文“stem”,意为“树干”和“起源”,干细胞就是起源细胞。大多数动物出生以后,器官和组织在生长发育过程中不再产生其他类型细胞 的发育和分化。而在生命过程中,有些细胞需要不断地更新,如皮肤、小肠和血液细胞。干细胞群的功能即是控制和维持细胞的再生。

 

因此干细胞在医学界也被称为"万用细胞",而与干细胞相关的医学研究有时也被称为"再生医学",皆是因为干细胞本身具有独特的修复和重建功能,以及再生成为各种组织器官和人体的潜在能力。

 

但在1908年提出的干细胞假说当时并没被重视,直到1945年,人们在对暴露在致命辐射剂量下的病人进行研究时,重新定义并找到了造血干细胞的证据。干细 胞的定义包括两部分:自我更新和分化,每一次分裂后产生一个新的干细胞和一个分化后的细胞。干细胞库得到维持,同时分化的细胞也在机体内发挥功能。

 

承——“多莉”的诞生

上述这些成果都是在小编出生前的事,因此并没有什么感觉,但接下来到了1997年。那年除了香港回归外,还发生了一件大事,震惊了世界,那就是利用干细胞培养出了克隆羊多莉。这是世界上第一只用成体细胞发育成的哺乳动物,也是人类向造物主的能力更进了一大步。

 

在之后的一年,这项技术有了真正的突破,1998年美国两个实验小组分别独立地从人体胚胎组织中培养出人的多能干细胞。其后,人类胚胎干细胞研究成果在 《Science》1999年评选的当年世界十大科技进展中位列榜首;2000年,《Time》周刊又将其评选为20世纪末世界十大科技成就之首。干细胞 的出现使人类一直幻想的长生不老成为了可能。

 

转——ips的发现

但由于伦理学方面的问题,各国对于干细胞的态度一度非常暧昧,政策也是起起伏伏。在2007年日本的山中伸弥和美国的James A. Thomson分别独立成功重编程体细胞,得到的类似胚胎干细胞的诱导多能干细胞(iPS细胞)。

 

山中伸弥把Oct3/4、Sox2、c-Myc和Klf4这四种转录因子引入小鼠胚胎或皮肤纤维母细胞,发现可诱导其发生转化,产生的iPS细胞在形态、基 因和蛋白表达、表观遗传修饰状态、细胞倍增能力、类胚体和畸形瘤生成能力、分化能力等都与胚胎干细胞极为相似。这解决了人体胚胎干细胞所涉及的伦理问题, 并且使人们对干细胞的认识更加深入,给干细胞研究带入了更多的可能性。ips的伟大在于它完全改变了人们对动物细胞可塑性的看法,于是短短六年后,山中伸 弥拿到了诺贝尔奖,这是很少见的情况,诺贝尔奖一般是过数十年后才颁发,不知道多少科学家等到死也没等到发奖那天。

 

凭借着山中伸弥开创的基业,日本在ips的研究一直是世界领先。然而近期却曝出了日本科学家小保方晴子在其发表《Nature》上有关干细胞研究造假的新闻,在其重复实验失败后被取消了博士学位,更令其导师笹井芳树自杀。

 

合——干细胞在多个领域的星星之火

随着基础研究的迅速发展,干细胞应用方面也进展迅速,2005年、美国食品和药物管理局(FDA)批准了将神经干细胞(NSCs)植入人体大脑,在其他方向上,诸如干细胞在视网膜,糖尿病,心肌梗塞等疾病的临床试验上都有不错的成果。

 

如今干细胞的热点更多的集中在了肝脏干细胞和肿瘤干细胞这两块。先说说肝脏干细胞,对于肝脏的再生和代偿能力科学家们一直很好奇,这不断新生的细胞到底是从 哪里来的?因为之前在肝脏中并没有发现像皮肤、血液中的干细胞,而肝脏成熟的细胞也已经高度分化,失去了分裂能力。但是最新的研究发现,其实肝细胞本身就 能扮演“干细胞”的角色(这句话可真拗口)。

 

在中心区周围的紧邻中央静脉区域的肝细胞,受到了Wnt信号通路的影响,使得这些细胞能够自我 更新,新的细胞仍然靠近中央静脉,并且通常不会被其他肝细胞代替。随着时间的推移,这些细胞产生的后代越过中央区周围,在无损伤的情况下,补充了高达 40%的肝脏的质量。这个发现开辟了肝内细胞平衡的多种途径研究,并且也有研究已经证明Wnt调节的细胞在体外生长出类肝器官。

 

肝脏可能成 为人类研究干细胞的下一个突破口,现在虽然可以在实验室培养出大脑、眼睛、肾等人体器官,但其并不完美。有的缺乏关键细胞类型,有的只能模仿器官发育的早 起阶段,实验结果也不稳定,因为如今胚胎干细胞的定向分化的信号通路并不清楚。但是肝脏细胞已经是成熟的细胞,所以没有这个问题,肝脏成为了第一个人类最 有可能“造”出来的完美器官。

 

关于肿瘤干细胞,是正常干细胞在长期自我更新和分化增殖过程中, 由于微环境的作用、基因突变导致干细胞生长 失调引起的。有学者认为肿瘤的发生是由于干细胞发展而来,而肿瘤耐药是由干细胞本身有着很好的分化潜能,治疗只是把分化成熟的肿瘤细胞杀死,对干细胞束手 无策,就有机会让干细胞向另外的方向分化而耐药;同时还与肿瘤的复发、转移等有着密切的关系。因此这个理论认为肿瘤治疗的焦点是杀伤肿瘤干细胞以达到釜底 抽薪的目的,然而肿瘤干细胞通常处于静止状态,只是在增殖时才开始快速分裂产生子细胞,所以,按照传统方法筛选出来的肿瘤治疗药物效果太差。

 

现在某些肿瘤,如前列腺癌的治疗中已经有用针对肿瘤干细胞的特异靶向治疗。更有用分子芯片技术来分析肿瘤干细胞与他们相应成体干细胞基因表达特征的不同。 利用这种差异,可能会出现既直接针对肿瘤干细胞,又能保护成体干细胞的治疗手段;自体造血干细胞移植中,通过肿瘤干细胞的特征标记,可以去除污染的肿瘤干 细胞。

 

可以预见,随着各国投入力度加大,生物学家和医学家的共同努力,在转化医学的促进下,干细胞所主导的再生医学,以及基因检测和细胞免疫治疗等医疗手段,一定会给我们的生活和健康带来巨大改善。

 

本文转载自生物探索,赛业生物特别分享。

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