首个ALS转基因小鼠模型诞生

日期: 2015年12月08日


    

还记得前段时间网上大热的“冰桶挑战”吗?这项活动的风靡程度从娱乐圈波及到了老百姓的日常生活中,成功地将人们的视线聚焦于一个罕见的神经内科疾病:肌萎缩性侧索硬化(amyotrpnic lateral sclerosis,ALS)。而最近,科学家们便针对这种疾病创建出首个ALS转基因小鼠模型,为ALS的治疗提供了希望。

 

 

在介绍ALS转基因小鼠模型的构建过程之前,我们首先来了解一下ALS的真实面目。

 

ALS——渐冻人症

 

ALS又称为卢伽雷氏症(Lou Cehrigs disease),俗称渐冻人症,是一种不可逆的致死性运动神经元疾病。1869年由让-马丁·沙可(Jean—Martin Charcot)首次确诊。这种疾病主要侵犯上运动神经元(大脑、脑干、脊髓),又影响到下运动神经元(颅神经核、脊髓前角细胞)及其支配的躯干、四肢和头面部肌肉,致死率很高,目前尚没有有效的治疗方法。

 

病因

 

关于该病的病因及发病机制,目前有很多理论及假说,但具体病因和发病机制仍旧不清楚。根据文献数据,20%的病例可能与遗传及基因缺陷有关,其中最常见的基因突变涉及C9orf72基因,可能也会导致额颞叶痴呆(FTD);某些环境因素(如遗传、重金属中毒等),也可能造成运动神经元损害。目前关于ALS病因及发病机制主要理论有:

 

1.神经毒性物质累积:谷氨酸堆积在神经细胞之间,久而久之,造成神经细胞的损伤。

 

2.自由基使神经细胞膜受损。

 

3.神经生长因子缺乏,使神经细胞无法持续生长、发育。

 

发病率

 

美国ALS发病率(每年新发病例)为2/10万-4/10万,患病率为4/10万-6/10万,而中国尚无确切的流行病学资料。 ALS分为家族性和散发性两种类型:散发性以男性多见,男女之比约为1.5∶1~2∶1。ALS通常是中年后起病,多数患者为50-70岁,平均发病年龄为55岁。家族性ALS约占5%-10%,多为常染色体显性遗传,男女发病率相等,发病年龄相对于散发性较早,平均约为49岁。

 

自首发症状后,患者的平均生存期为3-5年,有些患者的生存期仅为数月,而有些患者可长达10余年,最后多死于呼吸肌麻痹导致的呼吸衰竭。著名物理学家——霍金也是ALS患者,但是他的病程进展十分缓慢,属于十分罕见的例子。

 

ALS转基因小鼠模型

 

上文提及到,由遗传因素所导致的ALS中,最常见的基因突变发生于C9orf72基因。针对这个基因,Cedars-Sinai(医学中心)的研究人员想方设法地利用转基因技术,构建一个ALS转基因小鼠模型,以研究该病的发病机制。近日,他们将这一成果发表在Neuron上。

 

实验过程中,他们从携带突变C9orf72基因的患者中获得一段DNA,然后将其插入小鼠基因组,从而构建出ALS转基因小鼠模型。该小鼠模型为研究ALS致病机制提供了独特的见解,比如:细胞组分(cellular components)如何可能出错以导致ALS,以及它们如何可能被修复。

 

随后,研究人员通过观察ALS转基因小鼠的病理特征,发现:

 

  • 这些小鼠发展出与患者相似的脑部病理学,在分子层面的异常包括转录自突变基因的RNA聚集和所生成的二肽重复蛋白质(dipeptide repeat proteins)。通过进一步研究,研究人员能够通过被称为反义寡核苷酸的基因疗法抑制这种病理。

 

  • 这些小鼠并没有发展出ALS和FTD特征性的神经细胞变性退化,它们处于人类ALS症状出现前(pre-symptomatic)的阶段。对此,该研究领导作者Jacqueline O'Rourke博士说道:“这使得它们在疾病发病机理早期阶段的研究中极其有用,并将成为研究疗法策略的非常宝贵的工具。”

 

ALS转基因小鼠模型对于研究ALS致病机制仍远远不够,因而在未来科学家们需要找出ALS-相关神经变性退化的其他影响因素(除了C9orf72突变),比如其他基因、衰老或环境暴露。

 

参考文献:

C9orf72?BAC Transgenic Mice Display Typical Pathologic Features of ALS/FTD

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