Science揭秘:MYC这个“坏基因”是癌症帮凶!

日期: 2016年03月14日


    

3月10日,发表在《科学》杂志上的一项研究表明,Myc作为一种在多种人类癌症中过表达的转录调节因子,似乎对阻止免疫细胞有效攻击肿瘤细胞有直接的作用。从某种程度上说,这一致癌基因通过增加两种免疫检查点蛋白(CD47和PD-L1)的表达水平维持肿瘤生长,帮助对抗宿主免疫反应。

 


小鼠癌症模型中,MYC持续的过表达与肿瘤生长相关。斯坦福医学院的Dean Felsher和他的同事前期研究表明,当像 Myc一样的致癌基因被灭活时,只有在免疫系统开启的情况下(包括CD4+ T细胞的激活和募集),某些小鼠肿瘤才能够被彻底被清除。Felsher说:“我们最初观察发现,在免疫缺陷的小鼠中,即便关闭了MYC,肿瘤也同样不能被击退。”

 


两个重要蛋白:PD-L1 和CD47


在这一研究中,Felsher的团队致力于寻找MYC失活和抗肿瘤免疫反应之间的关系。在由MYC过表达诱导的T细胞急性淋巴细胞白血病(T cell acute lymphoblastic leukemia,T-ALL)和肝癌转基因小鼠模型中,研究人员发现,PD-L1 和CD47的水平与MYC激活相关。


据了解,PD-L1是阻止T细胞激活的信号通路中的一部分;而CD47是一种细胞表面蛋白,它的功能是抑制巨噬细胞和其它免疫细胞。当研究人员关闭MYC的过表达,他们发现,PD-L1 和CD47的水平随之下降。在人T-ALL细胞系和三种人类实体瘤细胞系中,抑制MYC的表达也能够降低这两种蛋白的水平,但不会影响其它免疫细胞表面受体的表达。在三个原发性人类肿瘤样本中,PD-L1和CD47的表达也与Myc相关。


随后,科学家们证明PD-L1和CD47表达的降低对肿瘤的消退非常重要。他们发现,如果Myc被抑制,但PD-L1 和CD47依然过表达,MYC驱动的T-ALL小鼠的肿瘤依然存在。这一结果证实了Myc的这两个target在调节免疫系统逃逸中的重要作用。


研究还表明,在老鼠和人转化细胞中,MYC直接结合了这两个免疫基因的启动子。使用人bone癌细胞系,研究小组发现,MYC只有在肿瘤细胞中高表达的情况下才会结合这两个基因的启动子。

 


下一步方向和应用前景


Felsher说:“这一研究表明,Myc可能成为一个很有前景的抗癌靶点。现在,我们已经知道PD-L1 和CD47与MYC相关,但是很可能这其中还涉及其它的免疫检查点分子。我们正在做更广泛的筛查。”


未参与该研究的剑桥大学癌症研究人员Gerard Evan说:“这一研究表明,MYC与增殖的肿瘤细胞外环境的形成有很深入的关系。”芝加哥大学的Thomas Gajewski表示,这是一项创新的成果,有可能会帮助找到靶向Myc的药物。此外,这一研究阐述的机理也将对改善免疫治疗的疗效产生一定的影响。


参考文献:

MYC regulates the antitumor immune response through CD47 and PD-L1

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