【Science & Nature共聚焦】CRISPR治病还为时尚早?最新“十大专利”张锋占6个

日期: 2016年05月12日


    

 

 

近阶段,基因编辑神器CRISPR系统再次展现出了它强大的实力,Nature、Science及Cell等期刊相继发表了多项最新研究进展,第一波基因编辑公司纷纷进行IPO,与医药巨头建立合作,新秀公司备受资本追捧,同时,CRISPR领域的科学家们也得到了各大奖项的青睐。

 

3月9日,Jennifer Doudna及Emmanuella Charpentier等5位CRISPR领域科学家被授予阿尔珀特奖(Warren Alpert Prize);3月23日,2016加拿大盖尔德纳国际奖也授予了包括张锋、“两大女神”在内的CRISPR领域的5位科学家。

 

Broad研究所的张锋因其在学术和商业上的突出成就成为基因编辑领域备受瞩目的科学家之一。4月21日,发表在《细胞》杂志上的一项研究中,来自Broad研究所和东京大学的研究人员揭示出了Cpf1/向导RNA/靶DNA复合物的晶体结构。张锋及东京大学的Osamu Nureki教授是这一研究的共同通讯作者。

 

该研究中,科学家们确定了氨基酸球菌属(Acidaminococcus sp)Cpf1(AsCpf1)与向导RNA和靶DNA复合物的晶体结构,分辨率达到2.8 埃(Å)。他们通过比较AsCpf1和Cas9的结构,揭示出一些惊人的相似性和主要的差异,由此解释了它们独特的功能。

 

CRISPR近期10项专利,张锋占6个

 

图片来源:MIT官网

 

一直以来,围绕在张锋与Jennifer Doudna之间的CRISPR专利之争备受瞩目。3月上旬,据《科学》网站报道,美国专利商标局主持召开了一项由法官评判组参与的评审会议,对Borad研究所和加州大学伯克利分校的专利权主张进行审理和裁决。据悉,该评审会议于3月10日启动,或将为期数月。

 

此前,有报道称,截止到2015年11月,张锋实验室以及Borad研究所关于CRISPR-Cas9的相关专利在美国已经有14个被批准,在欧洲也有4个已经被批准。尽管上述专利之争还未最终定论,但随着技术的不断更新和发展,基因编辑领域的专利分布格局也在不断变化。

 

5月6日,在线发表在Nature Biotechnology上的一篇文章盘点了近期CRISPR技术相关的十项专利,其中有6项与张锋相关,具体见下表:

 

图片来源:Nature Biotechnology

 

CRISPR治疗疾病还为时尚早

 

今年3月, 《自然》杂志发表了3篇文章,对超火爆的CRISPR技术进行了讨论,文章表示,基因编辑还只是一个开始,现在已经不是单纯技术问题,已经影响到政策制定和伦理学领域。上周,《科学》网站发表了题为“The gene editor CRISPR won’t fully fix sick people anytime soon. Here’s why”的文章,探讨了这一技术的前景与风险。

 

文章指出,在能够安全有效的修复人类基因之前,CRISPR还有一段很长的路要走。这是绝大多数人类疾病(如肌肉萎缩症、囊性纤维化)需要面对的事实。基因编辑治疗这些疾病需要在人体中直接修正基因,因为如果先将细胞取出来,再修复好放回体内,很少的细胞能够存活。

 

在体内直接治疗细胞意味着基因编辑需要面对基因导入方面的障碍。举例来说,研究人员必须找到一种能够将可发挥作用的CRISPR系统导入到人体特定组织中的有效方法。同时,CRISPR还具有安全风险,最常提到的是Cas9酶的脱靶效应,这可能会导致癌症的发生。

 

CRISPR用于治疗人类疾病还存在一些其它问题,通过该技术删除基因比修正基因要相对容易。这是因为细胞在编辑DNA时需要启动一个叫同源介导修复(homology-directed repair,HDR)的程序,这一程序只会在分裂的细胞中激活。不幸的是,人体中大多数的细胞通常不在分裂状态。

 

当然,研究者们也在寻找绕过这一限制的方法。张锋表示,HDR相关的基因存在于所有细胞中,那么,也许可以通过添加某种药物到细胞中激活这一程序。此外,另一种途径是寻找一种不依赖于HDR程序的、可替代Cas9的CRISPR系统。

 

 

安全隐患

 

脱靶效应并不是CRISPR技术目前唯一的安全隐患。事实上,研究人员通常是利用病毒载体传递Cas9的DNA到细胞,从而使CRISPR系统在组织中发挥作用。这意味着,在Cas9完成目标切割后,细胞将会继续表达Cas9。对此,张锋表示,Cas9酶将存在超过10年、20年。这带来的问题是,即便是特异性非常高的Cas9也将会产生脱靶切割,从而引发免疫响应。

 

然而,张锋表示,这可能不会是一个真正的问题。他团队构建了一种一直表达着Cas9基因的小鼠品系,即便是杂交约20代后,小鼠似乎依然“很好”,没有明显的异常健康影响。尽管如此,最理想的情况还是找到一个方法可以在Cas9发挥作用后关闭它。

 

另一方面,基因疗法长期存在的障碍也是CRISPR需要面对的。基因编辑的细胞最终会死亡,患者不得不接受多次治疗。研究人员使用的基因导入和编辑途径都会受病毒载体可携带DNA量的限制。目前,CRISPR研究者通常必须使用两种不同的病毒载体将CRISPR组件导入到细胞中,这比使用单个载体效率更低。

 

应用前景

 

基因治疗研究者Cynthia Dunbar说:“CRISPR技术的出现为基因治疗领域注入了新的活力,这部分是因为与基因导入相比,这一技术有望解决更多的遗传性疾病,其中包括一些免疫性疾病,这类患者的修复蛋白数量必须精确控制。在其它情况下,如镰状细胞病,除非患者的细胞不再产生缺陷蛋白,否则患者不会完全康复,因此,只添加一个基因是不够的。”

 

基因治疗领域经历了20多年的起起伏伏,这一领域的“老将们”对CRISPR提高疾病治疗的预期持谨慎态度。斯坦福大学的基因治疗研究人员Mark Kay说:“每当有一项新的技术出现,总会带来很大的兴奋,人人都希望它能够用于治愈患者,但,真正实现这一点需要一些时间。”

 

备注:原文转自生物探索,本文部分内容编译自Science,原标题“The gene editor CRISPR won’t fully fix sick people anytime soon. Here’s why”。

 

 

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