2017文献解读|揭秘血吸虫感染肝纤维化的关键通路

日期: 2017年05月19日


    

赛业生物/--血吸虫病是一种蠕虫感染性疾病,据统计超过74个国家约2亿人受到该疾病的威胁。其中,肝纤维化是日本血吸虫感染引起的最为严重的生理现象。

 

肝细胞促纤维化


近期来自华中科技大学同济医学院的研究人员发表了题为“Enhanced Wnt Signalling in Hepatocytes is Associated with Schistosoma japonicum Infection and Contributes to Liver Fibrosis”的文章,指出以前未知的肝细胞促纤维化作用:肝细胞中的Wnt信号可通过诱导TGF-β和CTGF的表达促进由日本血吸虫感染引起的肝纤维化。


这一研究成果公布在Scientific reports杂志上,文章的第一作者是华中科技大学同济医学院的王琪博士。研究中使用的过表达慢病毒来自赛业生物科技。


肝纤维化是日本血吸虫感染引起的最严重的生理现象,当血吸虫卵沉积在宿主的肝脏中时就会出现。血吸虫虫卵释放可溶性抗原(SEA)会引起肝脏微环境发生变化,引发免疫反应和炎症反应。这一过程会刺激肝星状细胞(HSCs)的异质性细胞转化成活化的肌成纤维细胞,胶原蛋白和细胞外基质(ECM),从而在血吸虫虫卵周围形成肉芽肿和肝纤维化。


HSC是肝脏中胶原沉积的主要触发因素,它们在血吸虫病的ECM重塑中发挥重要作用。由白细胞介素4(IL-4)和白细胞介素13(IL-13)介导的虫卵诱导Th2反应是激活HSC、引发血吸虫诱导、发生纤维化刺激胶原蛋白产生的关键。激活的HSC或者临近的肝细胞产生的转化生长因子β(TGF-β)是一个中枢性的造血媒介,与其下游效应器结缔组织生长因子(CTGF)相关联。这些众所周知的促炎因子可顺序地引起不同的细胞内途径,如丝裂原活化蛋白激酶(MAPK),TLR4-MyD88-NF-kB,Hippo或者Wnt信号通路,这些通路有助于HSC横向调控。


Wnt信号传导是一种进化上保守的,高度复杂的途径。β-catenin蛋白是Wnt通路的中心参与者,在肝脏的发育、再生和代谢以及维持成年肝脏正常功能中起重要作用。最近已有报道指出Wnt信号和肝纤维化相关联:研究表示几种Wnt配体(Wnt3a, Wnt4, Wnt5a 和Wnt10b)和Wnt受体(frizzled1 (Fz1)和frizzled2 (Fz2)在活化的星状肝细胞中有所上升,而且在激活的HSC中可以观察到较高水平的核β-catenin和T细胞因子(TCF)DNA结合蛋白。Wnt信号可能是肝星状细胞活化和肝纤维化的新兴关键通路。


研究人员用感染了日本血吸虫的BALB/c小鼠,研究肝细胞中Wnt相关分子、转化生长因子TGF-β和结缔组织生长因子CTGF的表达,并评估Wnt信号在肝细胞HSC活化和血吸虫病引起的肝纤维化中的效应。引入外源Wnt3a基因后,肝纤维化加剧,但当使用DKK1基因抑制Wnt信号时,随着TGF-β和CTGF在肝细胞中表达降低的同时,肝纤维化有所缓解。另外,从被感染的小鼠分离的肝细胞促进了体外激活原代HSC,然而,在共培养的经过DKK1处理的感染日本血吸虫小鼠肝细胞中并没有观察到。


这项研究结果表明由血吸虫病引起的肝纤维化中的促发作用取决于Wnt信号传导,在未来,Wnt信号可以作为改善由血吸虫引起的肝纤维化的潜在治疗靶标。(www.cyagen.com《赛业生物》)


参考文献


Wang Q, Chou X, Guan F, et al. Enhanced Wnt Signalling in Hepatocytes is Associated with Schistosoma japonicum Infection and Contributes to Liver Fibrosis[J]. Scientific reports, 2017, 7(1): 230.

 

备注:本文属原创文章,转载请注明来源

 

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