医科院胡卓伟教授Cancer Cell发文,揭示白血病治疗新靶点

日期: 2017年05月12日


    

赛业喜讯:恭贺中国医学科学院&北京协和医学院,天然药物活性物质与功能国家重点实验室胡卓伟研究组在《Cancer Cell》杂志发表文章“TRIB3 Promotes APL Progression through Stabilization of the Oncoprotein PML-RARα and Inhibition of p53-Mediated Senescence”,本文第一作者为李珂博士,通讯作者为胡卓伟博士,该杂志影响因子23.214。本研究应用了赛业生物构建的Trib3基因敲除小鼠。


劳动节刚过,就喜获硕果。再次恭贺赛业生物客户——中国医学科学院&北京协和医学院,天然药物活性物质与功能国家重点实验室胡卓伟研究组——


在影响因子23.214的《Cancer Cell》杂志发表文章“TRIB3 Promotes APL Progression through Stabilization of the Oncoprotein PML-RARα and Inhibition of p53-Mediated Senescence”。


近期研究显示,假性激酶Tribbles同源蛋白家族成员(TRIB1、TRIB2和TRIB3)可通过扮演应激反应感受器的角色,连接各种代谢应激因素参与多种炎症疾病和肿瘤的发生发展。


Trib1和Trib2作为原癌基因促进急性粒细胞白血病(AML)的发病及其分子机制研究已被逐步阐明,但Trib3与白血病之间的关系却鲜有提及。


5月8日,中国医学科学院胡卓伟研究组在Cancer Cell杂志上发布的一项研究成果显示,假性激酶TRIB3(Tribbles homolog 3)通过与原癌蛋白PML-RARa相互作用,维持了该蛋白的稳定,抑制p53介导的抗癌作用,促进APL发病、疾病进展和对治疗的耐受。这一发现为APL的治疗提供了新的治疗概念和药物靶点。


此前胡卓伟研究组曾发现TRIB3不仅促进TGFB1介导的肿瘤侵袭和迁移,还作为纽带连接代谢危险因素与肿瘤进展。在最新这篇文章中,研究人员发现多种AML亚型患者骨髓组织高表达TRIB3,并且TRIB3表达量与APL疾病进展以及治疗的耐受呈正相关。使用转基因小鼠模型,研究团队进一步发现,敲除PML-RARa转基因小鼠的Trib3后,小鼠不再发生APL,而敲入Trib3的PML-RARa转基因小鼠APL发生率为100%,并且发病时间明显提前。


这项研究还揭示TRIB3可抑制APL细胞内PML核小体的形成,干扰APL细胞发生分化,以及维持APL起始细胞的自我更新能力。这一结果显示TRIB3参与PML-RARa诱发的APL发病和疾病进展。


此外,研究人员还发现APL细胞中高表达TRIB3通过与PML-RARa/PML发生相互作用,抑制PML-RARa的苏木化、泛素化和降解,维持PML-RARa原癌蛋白的功能。他们通过筛选得到了可靶向结合TRIB3的先导化合物,该先导物可以解除TRIB3与PML-RARa之间的相互作用。令人惊喜的是,当研究人员将一段细胞穿膜肽与先导物融合后,新的嵌合分子可加速PML-RARa的降解,恢复PML核小体的数量,而且该嵌合分子在细胞和整体动物水平均显示出极强的抗APL作用。目前靶向蛋白-蛋白相互作用是药物研发的新兴和热点领域,并已显示出巨大的应用前景和潜在经济价值。胡卓伟教授研究团队表示,阻断TRIB3与PML-RARa蛋白质间相互作用不仅为APL治疗提供了新的思路和策略,同时这一研究在PML相关实体肿瘤的治疗上也将具有极大的应用前景。


这项研究从全新角度阐释了APL发病的分子机制,不但鉴定和发现了TRIB3与PML-RARa相互作用这一肿瘤治疗的潜在新靶点,更研发出了靶向该相互作用的治疗性多肽,实现了分子机制研究与转化医学的有效衔接。


本研究采用了赛业生物制备的Trib3基因敲除小鼠


赛业生物是一家全球领先的模式动物商业技术平台,每年可构建基因敲除鼠、转基因鼠模型10000例以上,学术引用累计超过1200篇,是目前国际上最主要、最被认可的基因工程模式动物商业服务平台之一。


作者简介


胡卓伟


中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所研究员


北京协和医学院特聘教授


国家人事部"高层次留学人才回国资助人员"


教育部"长江学者特聘教授"


目前课题组隶属于“天然药物活性物质与功能”国家重点实验室,主要研究领域包括免疫生物学和免疫药理、心血管生物学和心血管药理、分子细胞生物学和分子药理、受体和信号传导通道的调节机制。


备注:原文转自-赛业生物微信《医科院胡卓伟教授Cancer Cell发文,揭示白血病治疗新靶点》 赛业生物整理发布

 

赛业生物微信

  • 侧边栏广告 - 模式动物成功案例
  • 侧边栏广告 - 科研奖励基金计划
  • 侧边栏广告-积分兑换礼品