Z-RNA如何诱导细胞坏死性凋亡|2017文献解读

日期: 2017年07月25日


    

来自英国牛津大学weatherall分子医学研究所等处的研究人员发表了题为“Sensing of viral and endogenous RNA by ZBP1/DAI induces necroptosis”的文章,该文章采用赛业生物TurboKnockout技术构建的小鼠敲入模型,探索了Z-RNA神秘的功能之谜,指出ZBP1是一种RNA传感器,并且Z-RNA可能具有一种分子模式:通过ZBP1诱导炎症细胞死亡。这一研究成果公布在EMBO Journal(IF=9.79)杂志上。


核酸都能形成双螺旋结构,双螺旋有多种构象,双链DNA通常采用的是B构象,而双链RNA一般是A构象。此外DNA和RNA都能形成Z型双螺旋,这种双螺旋的特征在于左手螺旋排列,糖磷酸骨架呈锯齿状排列,外面只有一条沟(见下图)。

 

双螺旋DNA


生物化学和结构研究人员鉴定出了一种称为Z-绑定结构域(Z‐binding domain,ZBD)的蛋白质高级结构,它不仅与Z-DNA结合,还与Z-RNA结合。目前已在四种蛋白:ADAR1,ZBP1,E3L和PKZ中发现了ZBD,其中前两者是与抗病毒先天免疫应答有关的哺乳动物蛋白质。E3L是可以拮抗宿主反应的痘病毒蛋白。最后一种PKZ是与哺乳动物PKR相关的鱼蛋白,也参与抗病毒免疫。这表明ZBDs在先天抗病毒免疫应答中扮演了重要的角色,同时也指出Z-DNA和/或Z-RNA能诱导这种宿主防御反应。


ZBP1 (Z-DNA结合蛋白1)具有两个N末端ZBD和两个RIP同型相互作用基序,ZBP1能激活NF-κB并触发细胞坏死性凋亡。坏死性凋亡(necroptosis)是近年来发现的一种新的细胞死亡形式,主要通过RNA途径调控,这一调控途径包含:受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)和RIPK3激酶相关作用形成坏死复合体,并且通过RIPK3所调控的磷酸化作用使MLKL活化,活化后的MLKL从细胞浆转移到细胞膜并使细胞膜完整性破坏,最终导致细胞坏死。此外,还有研究表明坏死性凋亡能通过清除病毒感染的细胞参与宿主防御。


为了能解开Z构象的功能之谜,研究人员委托赛业生物采用TurboKnockout技术构建了携带四种特殊氨基酸的Zbp1-敲入小鼠,这些氨基酸能消除其与Z型核酸的结合。由此研究人员发现Zbp1‐突变小鼠中的细胞会对MCMV‐M45mutRHIM诱导坏死性凋亡产生抗性。在感染期间,抑制RNA转录,但不抑制病毒DNA复制,会阻断ZBP1依赖性坏死性凋亡,而且研究人员还发现ZBP1会与新合成的RNA结合。 此外,ZBP1能以RNase敏感的方式与内源性RNA和染色细胞交联。这些都说明了ZBP1是一种RNA传感器。


这也就是说,诱导细胞死亡是细胞自主发生的,这个过程需要的是RNA合成而不是病毒DNA复制。ZBP1通过其ZBD直接与RNA结合,坏死性凋亡需要完整的ZBP1-ZBD,由ZBP1和caspase阻断的异位表达。由此这项研究指出,Z-RNA可能构成了一种分子模式:通过ZBP1诱导炎症细胞死亡。


研究要点

 

ZBP1


1.ZBP1/ DAI是一种RNA传感器;


2.RNA识别是通过ZBP1的两个Z型-核酸结合结构域完成的,并能引发病毒感染细胞的坏死性凋亡;


3.携带zbp1突变的敲入小鼠(无法与Z-RNA结合)中的细胞不会出现病毒诱导坏死性凋亡;


4.ZBP1能与内源性RNAs相互作用,并在caspase‐8活性受损时引发坏死性凋亡。

 

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