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专访赛业生物董事长:以技术创新破局,引领行业发展

日期: 2019年11月27日


    

赛业生物董事长韩蓝青

 

Q:赛业生物十几年来一步步发展成为国际知名的模式动物基因改造公司,这期间,公司走过了一段怎样的发展历程?

 

A:大家都知道我们是做基因工程老鼠的,过去十年我们埋头给生命科学和生物医药圈里的研究人员定制各种基因改造的老鼠,我们一般不知道也不关心他们为什么要做这些基因改造。他们把成果拿走之后我们也基本不了解他们后续的研究,直到有一天他们中的一些人发表文章引用了我们公司的名字。

 

在初创阶段,我们把发展重点放在了扩大业务、提高效率、降低成本上,我们第一次运用工程化的方法论和信息化的管理把千变万化的个性化服务搬上了标准的流水线,我们也通过生物信息学和智能化把从方案设计到生产管理到项目结题的全过程基本实现了自动化。但在此过程中我们无暇顾及我们的工作为客户产生的科学价值。

 

直到最近两年,我们达到了每年做几千例项目的规模,这时候我们渐渐有了体会,开始审视行业内大家为什么会做这些基因改造?我们的工作在哪些方面推动了行业的发展?在哪些方面产生了浪费?行业的风向标在哪里?有没有更好的办法让我们的工作更有效地服务行业?我们一直是作为服务员默默地推动行业发展,而现在我们发现我们有能力也有自信与我们的客户一道去规划和影响行业的发展方向。

 

Q:基因改造行业前景如何?为什么研究人员要乐此不疲地去改造老鼠基因?

 

A:在谈我们的工作之前需要了解一些背景,首先要回答的问题是为什么有越来越多的研究人员乐此不疲地去改造老鼠的基因。在进入本世纪的时候科学家完成了人类基因组计划,紧接着小鼠作为一个遗传上非常接近人类的物种也被率先测通了基因组,这时两本有很强相互关联性的天书摆在了我们面前。人类的基因我们是不能随意改变的,然而我们可以通过改变小鼠基因,对基因组的功能网络产生扰动,通过观察小鼠的表型变化来理解基因功能,再把这些信息映射到人,从而理解人类基因组的功能,以及基因突变与疾病的关系。其实在进入本世纪的后人类基因组时代,科学家的大部分工作,自觉和不自觉的,都是围绕人类功能基因组学,而小鼠和大鼠成为了研究人类功能基因组学的最有力工具。

 

Q:研究人员通过哪些方式来改造老鼠基因?

 

A:小鼠的基因改造从技术路线分主要是存在了30年的ES打靶技术和近几年兴起的CRISPR技术,类型上分转基因、基因敲除、基因敲入及人源化、以及点突变,说白了就是基因的加、减和替换。20年前NIH启动了KOMP(knockout mouse project)或敲除小鼠计划,旨在逐个敲除小鼠所有的三万多条基因,并结合后续的小鼠表现型计划,研究基因的缺失会造成什么样的表型变化,再通过人与小鼠基因的高度同源性来帮助理解人类基因组功能。20年后的今天,科学家对人和小鼠基因功能以及在基因组网络中的互作有了初步的理解,这个工作仍然还在继续,我们这些年做的最多的就是老鼠基因的敲除。

 

近年来发展起来的另一个重要方向就是小鼠的人源化。人源化是一个非常宽泛的概念,就是在基因、蛋白、细胞、组织或器官的层面让小鼠获得人的某些特征或性状,这样的老鼠比普通老鼠在特定方面更接近人,从而可以更贴切地支持以人类健康为目的的研究,正因为这个原因,小鼠的人源化主要是服务制药业的。我们目前做的是基因层面的人源化,有单个基因的人源化,也有多个基因的人源化,其中最复杂的一个项目就是把小鼠三条染色体上的几十条与产生抗体相关的基因换成相应人的基因,让小鼠产生人的抗体,这个技术正在对抗体药的研发起到越来越重要的作用,顺便说一下我们的抗体人源化小鼠项目目前也进展非常顺利。

 

最后一个也是最重要一个是SNP或基因点突变小鼠,这是这几年转化医学的新宠。SNP是造成人群多样性以及临床表现的最大因素。临床研究人员容易获得临床样本,尤其是有遗传病史的临床样本,这些样本经过二代测序和GWAS分析(全基因组关联分析)产生大量SNP候选位点,然而要验证这些位点与临床表现的关系,必须回到体内进行研究,如果这些SNP可以在小鼠体内找到(我们的数据说明这种可能性超过80%)那么点突变小鼠就成为了一个最好的研究工具。虽然基因敲除仍然很盛行,但更精细化的研究和更贴近临床的研究更需要点突变小鼠。

 

Q:对于未来的发展,赛业有哪些规划?可否谈谈赛业未来的发展规划?

 

A:上面归纳了我们做老鼠(主要是小鼠,有少量大鼠)基因改造的几大类型。在我们的服务过程中有一个深刻体会是,研究人员对老鼠基因改造的需求往往是零散、偶发甚至缺乏依据的,在此过程中容易产生错误、歧义、重复和浪费。很多人拿到基因改造老鼠之后不能发现明显的表现型而导致研究受阻甚至失败,这样也影响了客户对使用基因工程鼠的信心。

 

赛业生物未来的一个重要目标就是解决行业痛点问题,我们将着眼转化医学,在以下几个方面发力。

 

一、 着眼建立遗传工程小鼠资源库

 

这是一个信息库、工具库,还是一个实体库。整合全球主要数据库信息,有强大生物信息功能,可以进行横跨全基因组的生信分析,有强大的文本挖掘和语义挖掘能力,可以把现有人类知识库加以有效利用,能够把小鼠和人类的基因对应起来,把小鼠模型与疾病类型对应起来,具有机器学习和深度学习能力,用AI来指导模型的选取和设计。目前这个平台的构想和雏形已经有了,下面会变成我们的一项综合性研发项目,做到短期建立、中期见效、长期建成支持全球转化医学并且有众多研究人员协作的大平台。

 

作为上述资源库的重要组成部分,我们会建立着眼支持转化医学的点突变平台,目的是系统化通量化地筛选疾病靶点和生物标记物靶点,对上承接二代测序和GWAS,对下承接精准医疗,其研究结果能够直接为临床研究、药物研发和服务于精准医疗的分子诊断提供宝贵的信息和素材。我们计划与国内外多个高水平的临床研究机构合作,选定包括肺癌、肾癌、食道癌、肥胖以及罕见病在内的几个重要方向,在小鼠点突变数据库和高效制作平台的支持下,规模化系统化的筛选靶点,并争取在这些示范项目的带动下和国家支持下启动一个转化医学点突变大科学项目,全面建立一个系统的研究方向。

 

二、建立小鼠表型分析平台

 

对小鼠的近三万条基因中的个别基因进行改造,往往表现型是不明显的,在通常情况下也是很难观测到的,但通过小鼠手术对局部施压,往往能够让小鼠的表现型凸显出来,基因工程鼠与手术建模相结合的研究方式已经被我们证明是高度有效的。我们利用多年积累的坚实经验、高效的团队组建及管理经验,历经两年筹备,打造了一支技术过硬的小鼠手术模型服务团队,熟练掌握多种模型的制备,具备建立复杂及复合手术疾病模型的能力。我们将结合基因工程鼠和手术建模,并延伸至表现型分析平台,真正给客户提供一个一站式服务,做到信息进来、信息出去,中间的模型制作、繁育、手术、表型分析等工作全部由我们承担。

 

三、建立人源化抗体药物研发关键小鼠模型开发平台

 

人源化小鼠是这几年制药业的新宠。全人源化抗体药物相比以前的嵌合抗体或人源化抗体药物在治疗肿瘤、自身免疫疾病等重疾时,副作用更小,治疗效果更好。截止2017年,由美国FDA批准的全人源化的单克隆抗体药物中,有73.9%的全人单抗是由人源化抗体小鼠技术服务平台研制,而这些单抗集中在Abgenix,Medarex,Regeneron三大巨头中。其建起整个欧美抗体药物研发的体系,但均不对外开放且专利限制很大。我国药企需要付出高昂的代价才有机会使用全人源化抗体动物进行抗体药物开发,导致抗体产业源头创作不足,受制于人。一方面,赛业生物将自主研发建立具有自主知识产权的人源化抗体药物研发关键小鼠模型,另一方面,我们积极与欧美知名模式动物机构合作引进国外优秀的人源化小鼠模型。通过自研和引进的方式,可加速人源化抗体药物研发平台的建立,尽快促使本项目产生经济效益。

 

在过去几年我们承接了大量人源化基因工程小鼠的项目,这些项目的一个特点就是需要大片段的基因置换,难度普遍很大,目前我们已经建立了高效制备人源化小鼠的技术,可以针对这一类服务进行特殊制作。我们正在引进欧洲的优秀免疫缺陷小鼠品系,并在此基础上进行人类免疫系统重建,形成免疫系统的人源化小鼠,可用于CDX/PDX,广泛服务于新药研发。另外免疫检查点人源化小鼠会通过引进和自研相结合来进行推广。我们的人源化抗体小鼠预计还有一年半完成,在此之前我们会建立与之配套的抗体的生产、筛选及药效评价平台,这样我们就建立了针对制药业的全方位人源化小鼠服务平台。

 

四、建成基于无菌鼠技术的微生物组药物研发一站式平台

 

可以说影响人类健康最重要的两类因素,内因是基因组,外因是微生物(其中最重要的是肠道微生物)。近年来肠道微生物已经被证明与包括癌症、免疫、心血管、代谢、神经等几乎所有疾病有关,而研究肠道微生物的唯一载体几乎就是无菌小鼠,利用无菌鼠进行微生物药物筛选以及与其他药物的联合用药筛选正在成为下一个行业风口。赛业在过去两年建立了无菌动物生产供应、应用、研究体系,未来将建立集成无菌动物支撑条件提供、常规与重点疾病基因动物无菌品系生产供应、重大疾病微生物组体内试验研究分析、微生物菌株与代谢产物药物体内筛选评价的专业化无菌动物技术服务平台。未来赛业将整合无菌动物技术条件、微生物组研发资源、医学临床资源,形成专业化无菌动物CRO/CDMO能力,形成微生物组药物研发一站式平台。

 

目前赛业生物的模式动物业务以苏州太仓为大本营,正在抓紧建设4万平米设施,同时准备在全国布点,在明年上半年内,在华南、华中、华北各建成一个设施。明年我们会在日本和印度通过合作形式建立基地。这样结合我们在欧美与Taconic的合作,就形成了完备的全球的服务体系。

 

赛业生物科技简介

赛业生物历经13年发展,已服务全球数万名科学家,产品和技术已直接应用于包括CNS(Cell, Nature, Science)三大期刊在内的3000余篇学术论文。除了提供基因敲除基因敲入条件性基因敲除模型定制服务外,赛业生物还有专业的手术疾病模型团队,可以提供多种复杂精细的小动物手术疾病模型;国际标准化无菌鼠技术平台可以提供无菌鼠无菌动物定制服务、微生物菌群移植服务等基于无菌动物模型的各类产品和服务,结合赛业生物成熟稳定的基因编辑小鼠平台,还可帮助您研究菌群与基因的互作机制。