IgE/FcεR1双人源化小鼠

品系背景:BALB/c 

 

品系说明:

■ 表达人源IgE免疫球蛋白,无小鼠IgE免疫球蛋白(图1B);表达人源FcεR1受体,无小鼠FcεR1受体(图1A)。

■ FcεR1受到人类最小启动子驱动的表达,hFcεR1在小鼠体内的细胞分布与人体相似(表达在肥大细胞、嗜碱粒细胞、单核细胞/树突状细胞、朗格汉斯细胞和嗜酸性粒细胞细胞上) 。

■ 人鼠嵌合IgE/FcεR1复合物具有正常生理的表达和调节模式(IgE/FcεR1结合区域的蛋白结构域人源化(也就是IgE Fc端和FcεR1 α-chain人源化)),保留小鼠IgE Fab端和FcεR1 β和γ链(不需要相互结合的结构域)。

 

研究应用:

该模型可用于筛选过敏、哮喘和其他IgE介导的疾病(嗜酸性食管炎、炎症性肠病等)的创新疗法。

 

模型验证:

体内研究的主要限制是IgE高亲和力受体的细胞分布不同。在小鼠中,IgE高亲和力受体并不像人类一样,在单核细胞/DC,朗格汉斯细胞或嗜酸性粒细胞上表达。该模型能够产生与人类似的FcεR1受体表达相结合的完全人IgE-FcεR1复合物。

 

图1. 在双人源化IgE/FcεR1小鼠的细胞中分析人FcεR1和人IgE的表达。A) 小鼠IL-3、SCF和IL-6的存在下培养8周后,hFcεR1-α链在骨髓肥大细胞中表达。B) 卵清蛋白致敏的小鼠血清中的人IgE。(黑柱:实验组;白柱:对照组)。

 

图2. 双人源化IgE/FcεR1小鼠模型的功能数据:抗IgE Ab诱导肥大细胞脱颗粒。肥大细胞用人IgE敏化过夜以结合hFcεR1受体,并通过将结合的受体与抗hIgE交联来刺激脱粒。将细胞上清液中的β-己糖胺酶活性确定为细胞裂解物中总β-己糖胺酶活性的百分比。结论:来自人源化模型的肥大细胞结合人IgE并在交联时脱粒。这是特异性的,不限于给定的抗原。这组数据验证了IgE高亲和力受体的功能。它结合人IgE,并在交联时触发脱粒。

 

 

图3. 双人源化IgE/FcεR1模型的功能数据:抗IgE单克隆抗体抑制肥大细胞脱粒。在指定的生物制剂存在下,将肥大细胞用人IgE敏化过夜。洗涤细胞并用抗IgE刺激。将细胞上清液中的β-己糖胺酶活性确定为细胞裂解物中总β-己糖胺酶活性的百分比。抗IgE Ab,而不是同种型对照,以剂量依赖性方式抑制hFcεR1介导的脱粒。结论:抗IgE Ab,而不是同种型对照,以剂量依赖性方式抑制hFcεR1介导的脱粒。

 

 

图4. 人源FcεR1在双人源化IgE/FcεR1小鼠细胞中的表达。左图: 在IL-3、干细胞因子(SCF)和IL-6(8周治疗)三者的刺激下,小鼠骨髓来源的肥大细胞(BMMCs)上检测到hFcεR1α链表达。右图:对hFcεR1小鼠静脉注射eotaxin (2.4nmol/公斤),在外周血嗜酸性粒细胞中检测到hFcεR1表达。

 

图5. 双人源化IgE/FcεR1小鼠模型功能数据。左图:与hFcεR1结合后,IgE触发肥大细胞脱颗粒。右图:肥大细胞对hFcεR1有反应,但对mFcεR1交联无反应(XL)。

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