人免疫系统重建小鼠(BRGSF-HIS)

动物模型在临床前抗肿瘤药物评价体系中发挥着重要作用。但是目前常见的动物模型并不能很好地模拟患者的肿瘤微环境,尤其在免疫治疗的转化研究中存在很大的局限性。因此,迫切需要建立具有人类免疫系统的动物模型来进行相关转化研究。免疫系统人源化小鼠模型是指在免疫缺陷小鼠体内植入人的造血细胞、淋巴细胞或组织,使其具有人的免疫功能的小鼠模型,可用于研究人类免疫系统环境下肿瘤的生长情况,评估抗肿瘤治疗,尤其是免疫治疗效果及相关作用机制。

 

品系构建策略:

通过人CD34免疫磁珠分选试剂盒(Miltenyi Biotec)分离胎儿肝脏或新生儿脐带血CD34细胞,新生小鼠接受亚致死剂量照射,然后对小鼠肝内注射 CD34+HSC。所有小鼠的操作均在无菌层流条件下进行。

 

 

品系说明:

■ BRGSF-HIS品系是目前市场上功能最全面的人免疫系统重建小鼠模型。该模型为评估人体免疫功能调节相关的靶向生物药物提供了非常实用且可靠的研究平台。

■ 具有所有主要的人造血干细胞分化亚群,如B细胞、T细胞(包括CD4+CD8+Treg细胞)、NK细胞和髓系间室,包括传统的树突状细胞(cDCs)、浆细胞样树突状细胞(pDCs)和单核/巨噬细胞。

■ 没有败血症的症状出现(人源造血干细胞分化的巨噬细胞不会吞噬小鼠红细胞)。

■ 由于SirpaNOD等位基因的表达,对各类CDX和PDX异种移植高度兼容。

■ 由于其BALB/c遗传背景以及没有SCIDPrkdc基因突变,因此具有较强的辐射耐受力,适合评估体内辐射治疗的效果。

■ 由于小鼠的补体系统功能健全,是补体依赖细胞毒性(CDC)研究的有力工具。

 

研究应用:

BRGSF-HIS小鼠模型可用于各类与免疫相关的治疗领域:

■ 抗体药物(单抗、双抗、多抗联合治疗,例如,在体内激活NK和T细胞可以抑制肿瘤移植小鼠的肿瘤生长)。

■ 免疫肿瘤学(如血癌、实体瘤)。

■ 自身免疫疾病(如系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、系统性血管炎、自身免疫性溶血性贫血等)。

■ 传染病(如HIV、登革热病毒/DFV、埃博拉病毒/EBOV、CMV、RSV、HTLV、EBV)。

■ 疫苗和药物筛选(如CAR-T细胞治疗、治疗性抗体评估)。

■ 个性化医疗(例如预测个体对不同治疗手段的反应)。

 

 

表型验证:



图1. 人类骨髓亚群在BRGSF小鼠中的分布以及Flt3L对它们发育的影响。用同个供体对BRGSF小鼠进行CD34+HSC移植,通过流式实验分析Flt3L处理的小鼠和PBS处理的同窝小鼠的骨髓(A)和脾脏(C)的hCD45+HLA-DR+CD19-CD3-CD56-细胞的免疫表型。

 

引用文献精选:

1. Labarthe L, Henriquez S, Lambotte O, Di Santo JP, Le Grand R, Pflumio F, Arcangeli ML, Legrand N, Bourgeois C.Frontline Science: Exhaustion and senescence marker profiles on human T cells in BRGSF-A2 humanized mice resemble those in human samples.J Leukoc Biol. 2019 Aug 4.

2. Fournier N, Jacque E, Fontayne A, Derache D, Dupont G, Verhaeghe L, Baptista L, Dehenne A, Dezetter AS, Terrier A, Longue A, Pochet-Beghin V, Beghin C, Chtourou S, de Romeuf C.Improved in vitro and in vivo activity against CD303-expressing targets of the chimeric 122A2 antibody selected for specific glycosylation pattern.MAbs. 2018 May/Jun.

3. Masse-Ranson G, Mouquet H, Di Santo JP.A Versatile Safeguard for Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapies.Curr Opin HIV AIDS. 2018 Mar.

 

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