重度免疫缺陷小鼠(BRGSF)

重度免疫缺陷鼠由于T、B、NK免疫细胞的缺乏,广泛应用于人源化小鼠的构建,常用的品系有NOG、NSG、BRGS等。与裸鼠、SCID小鼠以及NOD-scid小鼠相比,NOG和NSG可以更好地植入人体组织,但是,由于Prkdc中的突变,这些品系显示出对辐射敏感、T细胞渗漏和胸腺淋巴瘤形成的发生率较高等副作用。因此,它们不能用于预测某些抗癌药物的临床反应或进行长期移植研究。BRGS小鼠解决了这些问题,因为它不携带Prkdc突变。巴斯德研究所的一个科学家团队对BRGS进行了改进,将其与BRGF(BALB/cRag2tm1Fwa Il2rgtm1Cgn Flk2tm1lrl)品系回交,产生的BRGSF(BALB/c Rag2tm1Fwa Il2rgtm1Cgn SirpaNOD Flk2tm1lrl)高度免疫缺陷,因为除了携带其亲本品系的遗传缺陷外,它还存在Flk2的缺陷,该基因调节髓系的发育。

 

由于以上原因,BRGSF小鼠模型是抗体药物研发、疫苗开发、嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法的功效和安全性以及髓系发育研究的宝贵工具。此外,由于在BRGSF植入人造血细胞效率极高,因此它是制备免疫系统人源化(HIS)小鼠以研究和预测人类体内免疫反应的最佳模型。

 

品系名称:BALB/c Rag2tm1Fwa Il2rgtm1Cgn SirpaNOD Flk2tm1lrl

品系背景:BALB/c 

BRGSF小鼠的特征

 

品系说明

■  人源造血干细胞移植效率较高。

■  SirpaNOD取代BALB/c的Sirpa基因,提升了人源肿瘤细胞系异种移植(CDX)和病人肿瘤组织来源异种移植(PDX)的移植效率,对各种来源的CDX和PDX高度兼容。

■  Scid小鼠对射线敏感,而BRGSF小鼠在保证B细胞和T细胞失活的前提下(敲除RAG2基因),具有较高的辐照耐受性。

■  BRGSF小鼠补体系统功能健全,是研究补体依赖细胞毒性(CDC)的一个强有力的工具。

 

研究应用:

■  疫苗的研发。

■  CAR-T有效性和安全性评价。

■  抗体药物药效评价(在BRGSF小鼠上接种肿瘤,移植人PBMC,进行抗体药物的药效评价,根据靶点特征,观察NK或T细胞是否在体内被激活,药物对肿瘤是否有抑制作用)

■  髓系细胞的发育研究。

■  CDX和PDX。

■  人CD34+造血干细胞移植(见BRGSF-HIS)。

 

表型验证:

 

图1. BRGF小鼠中人类造血细胞的重建。将纯化的人PBMC注射到3 Gy辐射的新生BRGF幼崽中。12周后分析了人类造血细胞的重建,定义为hCD45+mCD45.2-百分比与hCD45+加mCD45.2百分比之间的比率。

 

 

图2. BRGS与BRGSA2DR2 HIS小鼠血液中人细胞重建的动力学。(A)人源化BRGS与BRGSA2DR2小鼠移植HLA-A * 02+HLA-DRB1*15+HSC后第8周和第12周(wpg)的hCD45+血细胞的代表性流式细胞免疫表型分析。(B)(C)分析BRGS(实心圆)与BRGSA2DR2 HIS小鼠(空心圆)中的hCD45+细胞的比例。(D)比较两个模型12 wpg时的CD4/CD8比率。

 

引用文献精选:

1. Simpson, J. A.; Brown, M. E. Making HIS Mice More Human‐like. J. Leukoc. Biol. 2020, 107 (1), 9–10.

2. Lopez-Lastra, S.; Masse-Ranson, G.; Fiquet, O.; Darche, S.; Serafini, N.; Li, Y.; Dusséaux, M.; Strick-Marchand, H.; Di Santo, J. P. A Functional DC Cross Talk Promotes Human ILC Homeostasis in Humanized Mice. Blood Adv. 2017, 1 (10), 601–614.

3. Li, Y.; Mention, J.-J.; Court, N.; Masse-Ranson, G.; Toubert, A.; Spits, H.; Legrand, N.; Corcuff, E.; Strick-Marchand, H.; Di Santo, J. P. A Novel Flt3-Deficient HIS Mouse Model with Selective Enhancement of Human DC Development. Eur. J. Immunol. 2016, 46 (5), 1291–1299.

4. Legrand, N.; Huntington, N. D.; Nagasawa, M.; Bakker, A. Q.; Schotte, R.; Strick-Marchand, H.; de Geus, S. J.; Pouw, S. M.; Böhne, M.; Voordouw, A.; et al. Functional CD47/Signal Regulatory Protein Alpha (SIRPα) Interaction Is Required for Optimal Human T- and Natural Killer- (NK) Cell Homeostasis in Vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. 2011, 108 (32), 13224–13229.

5. Valton J, Guyot V, Boldajipour B, et al. A Versatile Safeguard for Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapies.Scientific Reports, 2018, 8(1).

 

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