PD-1/VISTA双人源化小鼠

品系背景: C57BL/6N

 

品系构建策略:

人源化PD-1与人源化VISTA小鼠交配产生双人源化hPD-1/hVISTA小鼠模型(hPD-1/hVISTA)。hPD-1和hVISTA表达均受小鼠内源性启动子调控。

 

品系说明:

■ PD1和VISTA的胞外结构域完全人源化。

■ hPD-1和VISTA在小鼠体内表达具有正常的生理表达和调节模式。

■ 保留靶点和配体的相互作用。

■ 小鼠的免疫系统功能健全。

■ 缺乏小鼠靶基因的表达,从而避免交叉反应。

 

研究应用:

该模型可用于评估PD-1和/或VISTA靶向化合物在免疫健全小鼠体内的药效及安全性。

与人源肿瘤细胞系 MC38-hPD-L1联用:构建同源肿瘤模型,以测试靶向人PD-1和人PD-L1的联合疗法的疗效。

 

模型验证:

 

图1. hPD-1/hVISTA小鼠的hPD-1表达模式与野生型小鼠的mPD-1表达模式相同。αCD3/αCD28刺激脾细胞表达PD-1,人源PD-1和鼠源PD-1在hPD-1/hVISTA小鼠的Tregs(图A)CD4+T细胞(图B)中的表达。人源PD-1在hPD-1/hVISTA小鼠的CD8+T细胞(图C)中表达,鼠源PD-1在WT小鼠的CD8+T细胞(图D)中表达。

 

 

图2. hVISTA在hPD-1/hVISTA小鼠中的表达模式与mVISTA在野生型小鼠中的表达模式一致。hVISTA和mVISTA在新鲜分离的Treg、传统CD4+和CD8+T细胞上的表达。

 

 

图3. 人VISTA抗体+小鼠PD-1抗体联合治疗的抗肿瘤效果。在野生型和VISTA人源化小鼠皮下移植MC38肿瘤细胞系,待MC38细胞系成瘤后用鼠源PD-1抗体或/和人源VISTA抗体尾缘静脉注射成瘤后的野生型和VISTA人源化小鼠。在野生型小鼠中,鼠源PD-1抗体能够抑制肿瘤增殖;在VISTA人源化小鼠中,人源VISTA抗体能够很好的抑制肿瘤增殖,人源VISTA抗体和鼠源PD-1抗体联合治疗能够更有效的抑制肿瘤在VISTA人源化小鼠体内生长。

 

图4. pembrolizumab治疗PD-1人源化小鼠的抗肿瘤效果。在野生型和PD-1人源化小鼠皮下种植GL261小鼠神经胶质瘤细胞,检测不同药物处理下对小鼠的存活率的影响。在野生型小鼠中,人源和鼠源的PD-1抗体对小鼠的存活率没有明显影响;在PD-1人源化小鼠中,人源PD-1单抗药pembrolizumab的处理能够抑制肿瘤生长,延长小鼠生命。

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