重度免疫缺陷鼠由于T、B、NK免疫细胞的缺乏，广泛应用于人源化小鼠的构建，常用的品系有NOG、NSG、BRGS等。与裸鼠、SCID小鼠以及NOD-scid小鼠相比，NOG和NSG可以更好地植入人体组织，但是，由于Prkdc中的突变，这些品系显示出对辐射敏感、T细胞渗漏和胸腺淋巴瘤形成的发生率较高等副作用。因此，它们不能用于预测某些抗癌药物的临床反应或进行长期移植研究。BRGS小鼠解决了这些问题，因为它不携带Prkdc突变。巴斯德研究所的一个科学家团队对BRGS进行了改进，将其与BRGF（BALB/cRag2^tm1Fwa Il2rg^tm1Cgn Flk2^tm1lrl）品系回交，产生的BRGSF（BALB/c Rag2^tm1Fwa Il2rg^tm1Cgn Sirpa^NOD Flk2^tm1lrl）高度免疫缺陷，因为除了携带其亲本品系的遗传缺陷外，它还存在Flk2的缺陷，该基因调节髓系的发育。

由于以上原因，BRGSF小鼠模型是抗体药物研发、疫苗开发、嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的功效和安全性以及髓系发育研究的宝贵工具。此外，由于在BRGSF植入人造血细胞效率极高，因此它是制备免疫系统人源化（HIS）小鼠以研究和预测人类体内免疫反应的最佳模型。

品系名称：BALB/c-Rag2^tm1Fwa Il2rg^tm1Cgn Sirpα^NOD Flk2^tm1lrl

品系背景：BALB/c 

BRGSF小鼠的特征

品系说明：

• 缺乏成熟的T、B、NK细胞，巨噬细胞吞噬功能受抑制、髓系细胞发育受损，是目前市面上免疫缺陷程度最高的小鼠之一。

• Scid小鼠由于Prkdc基因的突变对射线敏感，而BRGSF小鼠在保证B细胞和T细胞失活的前提下（敲除Rag2基因），具有较高的辐照耐受性，适合评估体内辐射治疗的效果及人源化小鼠的构建。

• NOD背景来源的Sirpα基因（Sirpα^NOD）取代了BALB/c背景来源的Sirpα基因，小鼠巨噬细胞对人源细胞的吞噬作用弱，对各种来源的CDX和PDX高度兼容。

• Flk2的敲除使小鼠髓系细胞组分（特别是DC）大幅减少。

• 补体系统功能健全，是研究补体依赖的细胞毒性（CDC）的有力工具。

研究应用：

• CDX和PDX建模。

• 髓系细胞发育研究。

• 疫苗研发。

• 细胞免疫疗法的有效性和安全性评估（例如CAR-T）。

• 抗体药物药效评价（例如在BRGSF小鼠上移植人PBMC或HSC，在人免疫系统重建后接种肿瘤，进行抗体药物相关研究）。

• 构建人免疫系统重建小鼠模型，例如人CD34⁺ HSC移植（见BRGSF-HIS）。

表型验证：

• CDX模型

图1. 人黑色素瘤细胞（A375）和人乳腺癌细胞（MDA-MB-231）在BRGSRF小鼠上能更有效地建立肿瘤模型。

分别将5×10⁶ A375细胞、1×10⁷ MDA-MB-231细胞以皮下注射的形式接种到BALB/c nude，NOD scid和BRGSF小鼠中。在不同的时间点测量成瘤体积。数据以Mean±SEM形式呈现。

• huHSC免疫系统重建

图2. 人造血干细胞移植10周后，BRGSF小鼠外周血中人源细胞重建情况。A）血液中人白细胞（hCD45 ⁺）的占比。B）代表性流式图显示hCD45⁺细胞中主要免疫细胞群的重建情况。CD3⁺T细胞，CD19⁺B细胞，CD3^-NKp46⁺NK细胞和CD3^-CD19^-CD11c⁺HLA-DR⁺DC。

引用文献精选：

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4. Legrand, N.; Huntington, N. D.; Nagasawa, M.; Bakker, A. Q.; Schotte, R.; Strick-Marchand, H.; de Geus, S. J.; Pouw, S. M.; Böhne, M.; Voordouw, A.; et al. Functional CD47/Signal Regulatory Protein Alpha (SIRPα) Interaction Is Required for Optimal Human T- and Natural Killer- (NK) Cell Homeostasis in Vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. 2011, 108 (32), 13224–13229.

5. Valton J, Guyot V, Boldajipour B, et al. A Versatile Safeguard for Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapies.Scientific Reports, 2018, 8(1).

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