重度免疫缺陷小鼠（BRGSF）| 赛业生物科技有限公司

重度免疫缺陷鼠由于T、B、NK免疫细胞的缺乏，广泛应用于人源化小鼠的构建，常用的品系有NOG、NSG、BRGS等。与裸鼠、SCID小鼠以及NOD-scid小鼠相比，NOG和NSG可以更好地植入人体组织，但是，由于Prkdc中的突变，这些品系显示出对辐射敏感、T细胞渗漏和胸腺淋巴瘤形成的发生率较高等副作用。因此，它们不能用于预测某些抗癌药物的临床反应或进行长期移植研究。BRGS小鼠解决了这些问题，因为它不携带Prkdc突变。巴斯德研究所的一个科学家团队对BRGS进行了改进，将其与BRGF（BALB/cRag2^tm1Fwa Il2rg^tm1Cgn Flk2^tm1lrl）品系回交，产生的BRGSF（BALB/c Rag2^tm1Fwa Il2rg^tm1Cgn Sirpa^NODFlk2^tm1lrl）高度免疫缺陷，因为除了携带其亲本品系的遗传缺陷外，它还存在Flk2的缺陷，该基因调节髓系的发育。

由于以上原因，BRGSF小鼠模型是抗体药物研发、疫苗开发、嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的功效和安全性以及髓系发育研究的宝贵工具。此外，由于在BRGSF植入人造血细胞效率极高，因此它是制备免疫系统人源化（HIS）小鼠以研究和预测人类体内免疫反应的最佳模型。

品系名称：BALB/c-Rag2^tm1Fwa Il2rg^tm1Cgn Sirpα^NODFlk2^tm1lrl

品系背景：BALB/c

BRGSF小鼠的特征

品系说明：

缺乏成熟的T、B、NK细胞，巨噬细胞吞噬功能受抑制、髓系细胞发育受损，是目前市面上免疫缺陷程度最高的小鼠之一。
Scid小鼠由于Prkdc基因的突变对射线敏感，而BRGSF小鼠在保证B细胞和T细胞失活的前提下（敲除Rag2基因），具有较高的辐照耐受性，适合评估体内辐射治疗的效果及人源化小鼠的构建。
NOD背景来源的Sirpα基因（Sirpα^NOD）取代了BALB/c背景来源的Sirpα基因，小鼠巨噬细胞对人源细胞的吞噬作用弱，对各种来源的CDX和PDX高度兼容。
Flk2的敲除使小鼠髓系细胞组分（特别是DC）大幅减少。
补体系统功能健全，是研究补体依赖的细胞毒性（CDC）的有力工具。

研究应用：

CDX和PDX建模。
髓系细胞发育研究。
疫苗研发。
细胞免疫疗法的有效性和安全性评估（例如CAR-T）。
抗体药物药效评价（例如在BRGSF小鼠上移植人PBMC或HSC，在人免疫系统重建后接种肿瘤，进行抗体药物相关研究）。
构建人免疫系统重建小鼠模型，例如人CD34⁺HSC移植（见BRGSF-HIS）。

表型验证：

CDX模型

图1. 人黑色素瘤细胞（A375）和人乳腺癌细胞（MDA-MB-231）在BRGSRF小鼠上能更有效地建立肿瘤模型。

分别将5×10⁶ A375细胞、1×10⁷ MDA-MB-231细胞以皮下注射的形式接种到BALB/c nude，NOD scid和BRGSF小鼠中。在不同的时间点测量成瘤体积。数据以Mean±SEM形式呈现。

huHSC免疫系统重建

图2. 人造血干细胞移植10周后，BRGSF小鼠外周血中人源细胞重建情况。A）血液中人白细胞（hCD45 ⁺）的占比。B）代表性流式图显示hCD45⁺细胞中主要免疫细胞群的重建情况。CD3⁺T细胞，CD19⁺B细胞，CD3^-NKp46⁺NK细胞和CD3^-CD19^-CD11c⁺HLA-DR⁺DC。

引用文献精选：

1. Simpson, J. A.; Brown, M. E. Making HIS Mice More Human‐like. J. Leukoc. Biol. 2020, 107 (1), 9–10.

2. Lopez-Lastra, S.; Masse-Ranson, G.; Fiquet, O.; Darche, S.; Serafini, N.; Li, Y.; Dusséaux, M.; Strick-Marchand, H.; Di Santo, J. P. A Functional DC Cross Talk Promotes Human ILC Homeostasis in Humanized Mice. Blood Adv. 2017, 1 (10), 601–614.

3. Li, Y.; Mention, J.-J.; Court, N.; Masse-Ranson, G.; Toubert, A.; Spits, H.; Legrand, N.; Corcuff, E.; Strick-Marchand, H.; Di Santo, J. P. A Novel Flt3-Deficient HIS Mouse Model with Selective Enhancement of Human DC Development. Eur. J. Immunol. 2016, 46 (5), 1291–1299.

4. Legrand, N.; Huntington, N. D.; Nagasawa, M.; Bakker, A. Q.; Schotte, R.; Strick-Marchand, H.; de Geus, S. J.; Pouw, S. M.; Böhne, M.; Voordouw, A.; et al. Functional CD47/Signal Regulatory Protein Alpha (SIRPα) Interaction Is Required for Optimal Human T- and Natural Killer- (NK) Cell Homeostasis in Vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. 2011, 108 (32), 13224–13229.

5. Valton J, Guyot V, Boldajipour B, et al. A Versatile Safeguard for Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapies.Scientific Reports, 2018, 8(1).

2020年，赛业生物与genOway达成战略合作伙伴关系。genOway成立于1999年，是欧美科研与医药界首选的实验鼠金牌供应商。BRGSF小鼠是赛业与genOway合作引进的精选成品鼠之一。

为什么推荐genOway的小鼠模型？

1. 模型经过行业领导者及文献共同验证：genOway的服务及产品已多次被Cell, Nature, Science, PNAS等顶尖期刊引用，是欧盟新研究与创新计划（Horizon 2020）的合作伙伴。genOway系列免疫检查点小鼠模型和重度免疫缺陷模型已经过genOway及其合作伙伴（免疫肿瘤学和免疫疗法领域领导者，包括大型制药公司、生物技术公司及研究机构等）共同验证。

2. genOway是欧美领先的基因工程动物模型供应商：genOway构建模型所使用的技术均获得了专利许可，而且是唯一可以保证您自由操作其开发的所有模型的供应商。genOway成立于1999年，拥有21年的动物模型服务经验，现已发展为基因编辑大小鼠模型和细胞模型领域的领导者，为制药行业的领导者（诺华、辉瑞、BMS、Janssen等）以及著名的学术研究中心（美国国立卫生研究院、法国巴斯德研究所等）提供服务。

3. 模型的知识产权清晰有保障：清晰且独立自主的知识产权对新药研发项目来说是成功申报必不可少的保障。genOway模型基于广泛的专利和许可协议，确保模型的知识产权清晰有保障。

4. 模型遗传背景清晰：所售模型遗传背景明确，来源清楚可追溯，并且定期进行遗传检测，可确保您研究成果的再现性。