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重度免疫缺陷小鼠(BRGSF)

重度免疫缺陷鼠由于T、B、NK免疫细胞的缺乏,广泛应用于人源化小鼠的构建,常用的品系有NOG、NSG、BRGS等。与裸鼠、SCID小鼠以及NOD-scid小鼠相比,NOG和NSG可以更好地植入人体组织,但是,由于Prkdc中的突变,这些品系显示出对辐射敏感、T细胞渗漏和胸腺淋巴瘤形成的发生率较高等副作用。因此,它们不能用于预测某些抗癌药物的临床反应或进行长期移植研究。BRGS小鼠解决了这些问题,因为它不携带Prkdc突变。巴斯德研究所的一个科学家团队对BRGS进行了改进,将其与BRGF(BALB/cRag2tm1Fwa Il2rgtm1Cgn Flk2tm1lrl)品系回交,产生的BRGSF(BALB/c Rag2tm1Fwa Il2rgtm1Cgn SirpaNOD Flk2tm1lrl)高度免疫缺陷,因为除了携带其亲本品系的遗传缺陷外,它还存在Flk2的缺陷,该基因调节髓系的发育。

 

由于以上原因,BRGSF小鼠模型是抗体药物研发、疫苗开发、嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法的功效和安全性以及髓系发育研究的宝贵工具。此外,由于在BRGSF植入人造血细胞效率极高,因此它是制备免疫系统人源化(HIS)小鼠以研究和预测人类体内免疫反应的最佳模型。

 

品系名称:BALB/c-Rag2tm1Fwa Il2rgtm1Cgn SirpαNOD Flk2tm1lrl

品系背景:BALB/c 

BRGSF小鼠的特征

 

品系说明

  • 缺乏成熟的T、B、NK细胞,巨噬细胞吞噬功能受抑制、髓系细胞发育受损,是目前市面上免疫缺陷程度最高的小鼠之一。

  • Scid小鼠由于Prkdc基因的突变对射线敏感,而BRGSF小鼠在保证B细胞和T细胞失活的前提下(敲除Rag2基因),具有较高的辐照耐受性,适合评估体内辐射治疗的效果及人源化小鼠的构建。

  • NOD背景来源的Sirpα基因(SirpαNOD)取代了BALB/c背景来源的Sirpα基因,小鼠巨噬细胞对人源细胞的吞噬作用弱,对各种来源的CDX和PDX高度兼容。

  • Flk2的敲除使小鼠髓系细胞组分(特别是DC)大幅减少。

  • 补体系统功能健全,是研究补体依赖的细胞毒性(CDC)的有力工具。

 

研究应用:

  • CDX和PDX建模。

  • 髓系细胞发育研究。

  • 疫苗研发。

  • 细胞免疫疗法的有效性和安全性评估(例如CAR-T)。

  • 抗体药物药效评价(例如在BRGSF小鼠上移植人PBMC或HSC,在人免疫系统重建后接种肿瘤,进行抗体药物相关研究)。

  • 构建人免疫系统重建小鼠模型,例如人CD34+ HSC移植(见BRGSF-HIS)。

 

表型验证:

  • CDX模型

图1. 人黑色素瘤细胞(A375)和人乳腺癌细胞(MDA-MB-231)在BRGSRF小鼠上能更有效地建立肿瘤模型。

分别将5×106 A375细胞、1×107 MDA-MB-231细胞以皮下注射的形式接种到BALB/c nude,NOD scid和BRGSF小鼠中。在不同的时间点测量成瘤体积。数据以Mean±SEM形式呈现。

 

  • huHSC免疫系统重建

 

图2. 人造血干细胞移植10周后,BRGSF小鼠外周血中人源细胞重建情况。A)血液中人白细胞(hCD45 +)的占比。B)代表性流式图显示hCD45+细胞中主要免疫细胞群的重建情况。CD3+T细胞,CD19+B细胞,CD3-NKp46+NK细胞和CD3-CD19-CD11c+HLA-DR+DC。

 

引用文献精选:

1. Simpson, J. A.; Brown, M. E. Making HIS Mice More Human‐like. J. Leukoc. Biol. 2020, 107 (1), 9–10.

2. Lopez-Lastra, S.; Masse-Ranson, G.; Fiquet, O.; Darche, S.; Serafini, N.; Li, Y.; Dusséaux, M.; Strick-Marchand, H.; Di Santo, J. P. A Functional DC Cross Talk Promotes Human ILC Homeostasis in Humanized Mice. Blood Adv. 2017, 1 (10), 601–614.

3. Li, Y.; Mention, J.-J.; Court, N.; Masse-Ranson, G.; Toubert, A.; Spits, H.; Legrand, N.; Corcuff, E.; Strick-Marchand, H.; Di Santo, J. P. A Novel Flt3-Deficient HIS Mouse Model with Selective Enhancement of Human DC Development. Eur. J. Immunol. 2016, 46 (5), 1291–1299.

4. Legrand, N.; Huntington, N. D.; Nagasawa, M.; Bakker, A. Q.; Schotte, R.; Strick-Marchand, H.; de Geus, S. J.; Pouw, S. M.; Böhne, M.; Voordouw, A.; et al. Functional CD47/Signal Regulatory Protein Alpha (SIRPα) Interaction Is Required for Optimal Human T- and Natural Killer- (NK) Cell Homeostasis in Vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. 2011, 108 (32), 13224–13229.

5. Valton J, Guyot V, Boldajipour B, et al. A Versatile Safeguard for Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapies.Scientific Reports, 2018, 8(1).

 

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