FcRn/血清白蛋白(SA)双人源化小鼠-AlbuMusTM模型

提高蛋白制剂疗法的药代动力学特征,已成为过去10年开发改良生物制剂的一大挑战。

通过将治疗性蛋白药物与人源白蛋白融合或偶联,它们的半衰期可以从几分钟延长到几小时,从几小时延长到几天。与白蛋白相关的药物半衰期延长的原因是:

■ 人源白蛋白与新生儿Fc受体(FcRn)的高度亲和结合可以保护蛋白药物分子不被肾脏清除,并转运到细胞内。

■ 在小鼠和人之间,SA/FcRn的相互作用存在巨大差异,这限制了小鼠作为临床前模型用来检测与白蛋白结合的蛋白药物的药代动力学。

此种用于临床前药物代谢预测的SA和FcRn双人源化小鼠,能较为准确的预测候选药物的半衰期。

 

品系背景:C57BL/6N

 

AlbuMusTM品系说明:

在以前建立的白蛋白人源化模型中,hSA的表达不符合正常的生理水平及表达模式。通过对白蛋白复合物成熟过程及与FcRn表达和调控的模式进行深入分析,建立了SA/FcRn双人源化模型,该模型hSA的生理水平和hFcRn的表达模式符合正常生理水平。

■ 人源化SA和人源化FcRn由各自的内源性小鼠启动子驱动,取代了小鼠体内对应的基因表达。

 

 

■ 在AlbuMusTM中人白蛋白的表达处于正常生理水平(1.5-6 g/dL),血液化学检测小鼠体内人白蛋白表现正常。

■ AlbuMusTM小鼠的血液化学实验数据与野生型相似。

■ AlbuMusTM,双人源化FcRn/白蛋白小鼠模型表现出正常的白蛋白相关药物和生物制剂所需的自体人受体/配体相互作用(它们的半衰期与在非人类灵长类动物中获得的数据相关)。

■ AlbuMusTM模拟了人体的生理状态,因此在和SA可逆结合蛋白相关药物和常规药物的生物制剂的开发中有着广泛的应用。

■ 双重人源化FcRn/白蛋白小鼠模型是研究白蛋白相关药物PK/PD的独特工具。

 

模型验证:

 

图1. 人源FcRn的表达符合正常生理水平。上)用qPCR法分析人源SA/FcRn小鼠组织标本中的hFcRn的表达。发现hFcRn在十二指肠(Du)、空肠(Je)、回肠(iLe)、大肠(Li)、肝(H)、肾(K)、肺(Lu)中都有表达。下)人源SA/FcRn小鼠(大图)和野生型小鼠(小图)中hFcRn的免疫组化染色。野生型小鼠对FcRn无交叉反应(小图)。

 

 

图2. 在我们的双重人源SA/FcRn小鼠中,与人白蛋白结合的药物的半衰期得以延长。左图)白蛋白结合药物1:对hFcRn的亲和力低;右图)白蛋白结合药物2:对hFcRn的亲和力高。

 

 

图3. 与野生型小鼠相比,与Veltis®结合的药物(Exenatide)在AlbuMusTM小鼠体内的半衰期延长了一倍;在AlbuMusTM小鼠中,与HB-Veltis®偶联的Exenatide的半衰期比与第一代技术偶联的Exenatide的半衰期延长了一倍(Veltis®NS)。因此,该化合物的半衰期延长是由于提高了Veltis®对人类FcRn的高亲和力。

 

引用文献精选:

Viuff D, Antunes F, Evans L, et al. Generation of a double transgenic humanized neonatal Fc receptor (FcRn)/albumin mouse to study the pharmacokinetics of albumin-linked drugs. Journal of Controlled Release, 2016: 22-30.

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