hCTLA-4人源化小鼠

品系背景:C57BL/6N

 

品系构建策略:

在小鼠基因组上的Ctla-4基因位点敲入人源CTLA-4胞外区域编码序列,使其能够表达:a)嵌合型Ctla-4蛋白(人源胞外结构域和鼠源胞内结构域)和b)可溶性嵌合体蛋白(人源胞外结构域)。

 

品系说明:

■ CTLA-4基因的胞外域完全被人源化。

■ hCTLA-4在小鼠体内表达具有正常的生理表达和调节模式。

■ 保留了小鼠CTLA-4胞内结构域,保证了正常的胞内信号转导。

■ 小鼠的免疫系统功能健全。

■ 缺乏小鼠靶基因的表达,从而避免交叉反应。

 

研究应用:

hCTLA-4小鼠能够在完全具有免疫能力的小鼠中进行针对人类免疫检查点CTLA-4的免疫肿瘤学药物的体内疗效评估和分析。您也可以委托赛业生物构建条件性基因敲除CTLA-4小鼠对药物的靶向性和毒性进行组织特异性评估。

 

模型验证:

 

图1. CTLA-4小鼠中各类免疫细胞(T细胞、B细胞、NK细胞、DC细胞、单核细胞)与WT小鼠的各类免疫细胞的比例接近,小鼠免疫细胞功能正常。

 

 

图2. hCTLA-4的功能:α-human CTLA-4单抗下调,hCTLA-4小鼠Treg对效应T细胞的抑制。

用CFSE标记分离的CD4+CD25-T细胞(效应T细胞),并用可溶性αmCD3和APC +/-(CD4+CD25+)Treg和CTLA-4抗体激活。(A)流式细胞术检测CFSE稀释;(B)通过ELISA在上清液中测定IL-2的产生。

 

 

图3. hCTLA-4在hCTLA-4小鼠体内的表达模式与野生型小鼠中mCTLA-4的表达模式一致。

hCTLA-4和mCTLA-4在αCD3活化的脾细胞表达情况。hCTLA-4小鼠模型和野生型小鼠上表达的(A)Treg亚群(CD3+CD4+CD25+Foxp3+),(B)传统CD4+(CD3+CD4+)和(C)CD8+(CD3+CD8+)T细胞。

 

 

图4. 在CTLA-4人源化小鼠中,CTLA-4单抗(Ipilimumab)具有抗肿瘤活性。

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