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CTLA-4人源化小鼠

品系背景:C57BL/6N

 

品系构建策略:

在小鼠Ctla-4基因位点敲入人源CTLA-4胞外域序列,使其能够表达:a)嵌合型Ctla-4蛋白(人源胞外域+鼠源跨膜域和胞内域)和b)可溶性嵌合体蛋白(人源胞外域+鼠源胞内域)。

 

品系说明:

  • hCTLA-4在小鼠体内具有正常的生理表达和调节模式。

  • CTLA-4胞外域人源化,利于hCTLA-4靶向药物的识别。

  • 保留小鼠CTLA-4胞内结构域,保证正常的胞内信号转导。

  • 小鼠靶基因不表达,避免交叉反应。

  • 小鼠的免疫系统功能健全。

 

研究应用:

本模型可用于评估hCTLA-4靶向药物在免疫健全小鼠体内的有效性及安全性。您也可以委托赛业生物构建条件性基因敲除CTLA-4小鼠对药物的靶向性和毒性进行组织特异性评估。

 

模型验证:

  • CTLA-4表达检测

 

图1. hCTLA-4在hCTLA-4小鼠中的表达模式与mCTLA-4在野生型小鼠中的表达模式一致。

hCTLA-4和mCTLA-4在经αCD3抗体活化的hCTLA-4小鼠和野生型小鼠上脾细胞的表达情况:(A)Treg亚群(CD3+CD4+CD25+Foxp3+),(B)传统CD4+(CD3+CD4+)和(C)CD8+(CD3+CD8+)T细胞。

 

  • 免疫细胞比例检测

图2. hCTLA-4小鼠中各类免疫细胞(T细胞、B细胞、NK细胞、DC细胞、单核细胞)与野生型小鼠的各类免疫细胞的比例接近,小鼠免疫细胞功能正常。

 

  • CTLA-4功能检测

 

 

图3. hCTLA-4是有功效的:αhCTLA-4单抗能下调hCTLA-4小鼠体内Treg对Teff的抑制作用。

用CFSE标记CD4+CD25- T细胞(效应T细胞,Teff),并用可溶性αmCD3抗体和APC +/-(CD4+CD25+)Treg以及CTLA-4抗体激活。(A)流式细胞术检测CFSE稀释度;(B)ELISA测定上清液中IL-2的产生情况。

 

  • 体内药效实验

 

 

图4. 在hCTLA-4人源化小鼠中,CTLA-4单抗(Ipilimumab)具有抗肿瘤活性。

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