hPD-1人源化小鼠

品系背景:C57BL/6N

 

品系构建策略:

PD-1蛋白由胞外区、跨膜区和胞内区组成。其中,胞外区含一个免疫球蛋白可变区结构域。将小鼠PD-1胞外区替换为人源PD-1胞外结构域、保留小鼠跨膜结构域和胞内结构域构建嵌合型人源化PD-1小鼠模型。

 

品系说明:

■ hPD-1在小鼠体内具有正常的生理表达和调节模式。

■ 保留小鼠PD-1蛋白的结构域,保证正常的胞内信号转导。

■ 小鼠的免疫系统功能健全。

■ 缺乏小鼠靶基因的表达,从而避免交叉反应。

 

研究应用:

该模型可用于评估PD-1靶向化合物在免疫健全小鼠体内的药效及安全性:

与人源肿瘤细胞系 MC38-hPD-L1联用:

构建同源肿瘤模型,以测试靶向人PD-1和人PD-L1的联合疗法的疗效。

与hVISTA小鼠(hPD-1/hVISTA)杂交:

这种双人源化的hPD-1/hVISTA模型能够在免疫健全的小鼠中评估靶向人PD-1和/或人VISTA的两种化合物。

 

模型验证:

 

图1.  hPD-1在hPD-1小鼠中的表达模式与mPD-1在野生型小鼠中的表达模式一致。

hPD-1和mPD-1分别在αCD3/αCD28活化的人源化PD1小鼠和野生型小鼠的脾细胞(A)Treg亚群、CD4+亚群(CD3+CD4+Foxp3-)(B) CD8+T(CD3+CD8+)亚群上表达。

 

 

图2.  hPD-1在PD-1人源化小鼠的肿瘤浸润细胞中的表达。  

从接种了MC38细胞30天的野生型小鼠和hPD-1小鼠中分离肿瘤浸润细胞。hPD-1小鼠CD4+T细胞和CD8+T细胞上表达hPD-1蛋白,野生型小鼠的CD4+T细胞和CD8+T细胞上表达mPD-1蛋白。

 

 

 

图3. T细胞活化(IL-2的产生和扩增)在野生型小鼠和PD-1人源化小鼠之间没有差别。

A. 采用ELISA法测定野生型小鼠和PD-1人源化小鼠αCD3/αCD28活化脾细胞的上清液中IL-2的产生情况,两者没有差别。

B. αCD3激活的脾细胞和淋巴结(LN)中的 CD4+T细胞亚群(CD4+CD25-),CFSE标记显示在两种小鼠之间的活化CD4+T细胞亚群的数量没有明显差别。

 

 

图4. 人源化PD-1小鼠体内观察到hPD-1单抗的抗肿瘤活性。

A. 接种MC3肿瘤细胞28天后,分别用A、B、C三种αhPD-1单抗以及同型对照治疗的hPD-1小鼠体内肿瘤体积。

B. 分别对野生型和人源化PD-1小鼠颅内植入GL261鼠胶质瘤细胞后,再用αhPD-1或αmPD-1处理,αhPD-1的治疗能够提高人源化PD-1小鼠的生存时长。

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