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PD-1人源化小鼠

品系背景:C57BL/6N

 

品系构建策略:

在小鼠PD-1基因位点敲入人源PD-1胞外域序列,保留小鼠跨膜域和胞内域,构建嵌合型PD-1人源化小鼠模型。

 

品系说明:

  • hPD-1在小鼠体内具有正常的生理表达和调节模式。

  • PD-1胞外域人源化,利于hPD-1靶向药物的识别。

  • 保留小鼠PD-1胞内域,保证正常的胞内信号转导。

  • 小鼠靶基因不表达,避免交叉反应。

  • 小鼠的免疫系统功能健全。

 

研究应用:

本模型可用于评估hPD-1靶向药物在免疫健全小鼠体内的有效性及安全性:

  • 与人源肿瘤细胞系联用

例如:与MC38-hPD-L1肿瘤细胞系联用,构建同源肿瘤模型,以测试靶向hPD-1和hPD-L1的联合疗法的疗效。

  • 其他免疫检查点人源化小鼠杂交

例如:与hVISTA小鼠杂交,在得到的双人源化的hPD-1/hVISTA小鼠模型中评估靶向hPD-1和/或hVISTA的两种药物。

 

模型验证:

  • PD-1表达检测

 

图1.  hPD-1在hPD-1小鼠中的表达模式与mPD-1在野生型小鼠中的表达模式一致。

hPD-1和mPD-1在经αCD3/αCD28抗体活化的hPD-1小鼠和野生型小鼠脾细胞中的表达情况:(A)Treg亚群、CD4+亚群(CD3+CD4+Foxp3-)和(B)CD8+ T(CD3+CD8+)亚群。

 

 

图2. hPD-1在hPD-1小鼠的肿瘤浸润淋巴细胞中的表达。  

从接种了MC38肿瘤细胞30天的野生型小鼠和hPD-1小鼠中分离肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)。hPD-1小鼠在CD4+ T细胞和CD8+ T细胞上表达hPD-1蛋白,野生型小鼠在CD4+ T细胞和CD8+ T细胞上表达mPD-1蛋白。

 

  • PD-1功能检测

 

 

图3. T细胞活化(IL-2的产生和扩增)在野生型小鼠和PD-1人源化小鼠之间没有差别。

A. 采用ELISA法测定野生型小鼠和PD-1人源化小鼠αCD3/αCD28活化脾细胞的上清液中IL-2的产生情况,两者没有差别。

B. αCD3激活的脾细胞和淋巴结(LN)中的 CD4+T细胞亚群(CD4+CD25-),CFSE标记显示在两种小鼠之间的活化CD4+T细胞亚群的数量没有明显差别。

 

  • 体内药效实验

 

图4. 人源化PD-1小鼠体内观察到hPD-1单抗的抗肿瘤活性。

A)hPD-1小鼠接种MC38小鼠结直肠癌细胞28天后,分别用A、B、C三种αhPD-1单抗以及同型对照处理后的肿瘤体积。(B)野生型和hPD-1小鼠颅内接种GL261小鼠胶质瘤细胞后,用αhPD-1抗体或αmPD-1抗体处理。αhPD-1抗体处理能够显著提高hPD-1小鼠的生存率。

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