hVISTA人源化小鼠

品系背景:C57BL/6N

 

品系构建策略:

在小鼠VISTA位点敲入人源VISTA基因的胞外区和跨膜区序列,保留鼠源VISTA基因的胞内区,构建嵌合型的VISTA人源化小鼠模型。

 

品系说明:

■ hVISTA在小鼠体内表达具有正常的生理表达和调节模式。

■ 小鼠的免疫系统功能健全。

■ 缺乏小鼠靶基因的表达,从而避免了交叉反应。

 

研究应用:

能在免疫系统功能健全的小鼠中进行靶向人免疫检查点VISTA的免疫肿瘤药物的体内功效评估和分析。

条件性基因敲除小鼠可以对化合物的特异性和毒性进行组织特异性评估。

与hPD-1小鼠杂交(hPD-1/hVISTA):这种双人源化的hPD1/hVISTA模型能够在免疫系统功能健全的小鼠中评估靶向人VISTA和/或人PD-1的两种化合物。

 

模型验证:

 

图1. hVISTA在VISTA人源化小鼠中的表达模式与mVISTA在野生型小鼠中的表达模式一致。

hVISTA和mVISTA分别在VISTA人源化小鼠和野生型小鼠的(A)Tregs(viable,CD3+CD4+CD25+Foxp3+)、(B)CD11bHigh (viable,CD3-CD19-)、(C)CD4+T细胞(viable,CD3+CD4+Foxp3-)和(D)CD8+T细胞(viable,CD3+CD8+)上表达。在纯合VISTA 敲除小鼠的细胞上未检测到VISTA。

 

 

图2. hVISTA对效应T细胞发挥功能。从脾脏和淋巴结分离T细胞(CD4+CD25-),并用αCD3和hVISTA-Fc、mVISTA-Fc或IgG-Fc激活3天。(A)用CFSE稀释法测定细胞增殖;(B)ELISA法测定细胞上清中IL-2的产生。结果以均数±标准差表示。

 

 

图3. 人源VISTA单抗联合抗小鼠PD-1发挥抗肿瘤作用。野生型和人源化VISTA小鼠接种MC38肿瘤细胞,并采取αKLH(对照),αmPD-1(鼠源PD-1单抗),αhVISTA及αmPD-1+αhVISTA(鼠源PD-1单抗和人源VISTA单抗联合用药)四种治疗方式。测量(A)野生型和(B)纯合hVISTA小鼠在不同时间点的肿瘤体积。(C)分析纯合hVISTA小鼠在接种MC38肿瘤后50天内的存活率。在VISTA人源化小鼠中,αmPD-1+αhVISTA联合用药的抗肿瘤效果最好。

 

引用文献精选:

1. Eltanbouly M A, Zhao Y, Nowak E C, et al. VISTA is a checkpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science, 2020, 367(6475).

2. Johnston R J, Su L J, Pinckney J, et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature, 2019, 574(7779): 565-570.

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