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VISTA人源化小鼠

品系背景:C57BL/6N

 

品系构建策略:

在小鼠VISTA基因位点敲入人源VISTA胞外域和跨膜域序列,保留小鼠胞内域,构建嵌合型VISTA人源化小鼠模型。

 

品系说明:

  • hVISTA在小鼠体内具有正常的生理表达和调节模式。

  • VISTA胞外域人源化,利于hVISTA靶向药物的识别。

  • 保留小鼠VISTA胞内域,保证正常的胞内信号转导。

  • 小鼠靶基因不表达,避免交叉反应。

  • 小鼠的免疫系统功能健全。

 

研究应用:

本模型可用于评估hVISTA靶向药物在免疫健全小鼠体内的有效性及安全性:

  • 条件性基因敲除小鼠可以对化合物的特异性和毒性进行组织特异性评估。
  • 与其他免疫检查点人源化小鼠杂交

例如:与hPD-1小鼠杂交,在得到的双免疫检查点人源化的hPD-1/hVISTA小鼠模型中评估靶向hPD-1和/或hVISTA的两种药物。

 

模型验证:

  • VISTA表达

 

图1. hVISTA在VISTA人源化小鼠中的表达模式与mVISTA在野生型小鼠中的表达模式一致。

hVISTA和mVISTA在hVISTA小鼠和野生型小鼠中的表达情况:(A)Tregs(viable,CD3+CD4+CD25+Foxp3+)、(B)CD11bHigh (viable,CD3-CD19-)、(C)CD4+ T细胞(viable,CD3+CD4+Foxp3-)和(D)CD8+ T细胞(viable,CD3+CD8+)。在VISTA 敲除纯合子小鼠体内未检测到VISTA。

 

  • VISTA功能检测

 

图2. hVISTA对Teff具有功效。

从脾脏和淋巴结分离T细胞(CD4+CD25-),并用αCD3抗体和hVISTA-Fc、mVISTA-Fc或IgG-Fc刺激3天。(A)用CFSE稀释法测定细胞增殖情况;(B)ELISA法测定培养上清液中IL-2的产生情况。结果以均数±标准差表示。

 

  • 体内药效实验

 

图3. 人源VISTA单抗联合抗小鼠PD-1发挥抗肿瘤作用。野生型和人源化VISTA小鼠接种MC38肿瘤细胞,并采取αKLH(对照),αmPD-1(鼠源PD-1单抗),αhVISTA及αmPD-1+αhVISTA(鼠源PD-1单抗和人源VISTA单抗联合用药)四种治疗方式。测量(A)野生型和(B)纯合hVISTA小鼠在不同时间点的肿瘤体积。(C)分析纯合hVISTA小鼠在接种MC38肿瘤后50天内的存活率。在VISTA人源化小鼠中,αmPD-1+αhVISTA联合用药的抗肿瘤效果最好。

 

引用文献精选:

1. Eltanbouly M A, Zhao Y, Nowak E C, et al. VISTA is a checkpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science, 2020, 367(6475).

2. Johnston R J, Su L J, Pinckney J, et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature, 2019, 574(7779): 565-570.

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