基因治疗有哪些思路呢？总体而言，可以分为以下四种：基因增强，基因沉默，基因编辑和基因自杀（基因自杀主要用于溶瘤病毒消灭肿瘤细胞，这里不作阐述）。

如果是由于基因发生突变或重要片段缺失引起的基因功能丢失而造成的疾病，采用的策略就是基因增强（gene augmentation therapy），即将具有正常功能的基因通过载体导入到疾病组织或器官，通过补充正常基因表达产物来恢复组织和器官的功能。

关于这类疾病的典型成功案例就是脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）的治疗，SMA是由于SMN1基因发生突变失去正常功能蛋白的表达而造成的，因此，正常SMN1基因的导入便是最容易想到的治疗方法。好在SMN1基因的cDNA不算很长，能够装载在AAV9载体中，因此2019年针对SMA的基因疗法获得了FDA的批准上市，虽然价格昂贵，但治疗效果目前还是十分理想的。目前，该策略主要用于递送功能蛋白（缺啥补啥），生长因子（迂回包抄），细胞因子以及自噬激活（加速消灭异常蛋白）相关基因。

如果突变的基因太大，载体无法容纳，那该怎么办呢？这个时候采取的方案就是可变剪切了。该方法在杜氏肌营养不良症的治疗上大获成功，科学家们利用反义核苷酸（ASO）直接干扰蛋白mRNA的翻译，让突变的外显子无法翻译，从而避免了无义和移码突变造成的蛋白功能丧失。

如果疾病的发生是由于基因发生了显性突变，即基因获得了不该有的功能，造成了细胞或者组织器官的功能障碍，那我们要做的就是抑制该突变或者非正常基因的功能，这种方法被称为基因沉默（gene silencing therapy），这里最典型的例子就是肿瘤细胞的癌基因突变发生组成型表达，这就需要通过基因治疗的方式抑制致病基因的功能和表达。很多显性氨酸病如亨廷顿病，脊髓小脑的共济失调（spinocerebellar ataxia，SCA）等目前也进行了多项RNAi疗法希望能够降低毒性蛋白的表达。当然前文所提到的ASO也有基因沉默的功能，但总体而言使用siRNA，shRNA和miRNA的方法具有更强的表达抑制作用，效用时间也更长。

基因编辑技术在基因治疗中的应用与CRISPR/Cas技术的发展密不可分。在该技术的加持下，基因编辑时间大大缩短，成本极大降低，难度急剧下降。该技术在基因治疗中应用范围非常广泛，无论是隐性疾病还是显性疾病，无论治病基因是长是短，无论是离体还是在体，理论上都可以用基因编辑的方式解决。基因编辑又可以细分为四种策略：

基因治疗的发展给罕见病的治疗带来了希望。不过真正在人身上的治疗开始之前，需要有大量的临床前科研工作为其奠定基础。其中就包括了载体的选择，治疗策略的确定等。目前如果是体内的基因治疗，腺相关病毒无疑占据着统治地位。

不同类型的疾病在临床前的动物研究中关于模型的选择也有着不同的考量。对于基因缺失或者失活，最适合的当然是基因同样发生相应突变的点突变或者人源化小鼠，不过基因敲除或者条件性敲除（KO/CKO）的小鼠也有不小的研究价值，这是因为小鼠中点突变可能不会引起和人类一样的基因功能完全丧失，可能需要通过敲除才能获得相关的疾病表型。

对于显性遗传病而言，点突变或者过表达的小鼠则成为了研究的主角。同样的，点突变如果能造成小鼠的疾病表型当然更好，但是如果没有表型或者表型不明显，过表达则也是不错的选择，这点在AD的研究中尤为明显，即便现在基因编辑技术十分便利，但在AD研究中占据主导的仍然是过表达小鼠。

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中国科学院生物化学与细胞生物学研究所周斌课题组与交通大学国际妇幼保健院黄荷凤团队在Circulation杂志上发表了题为“In Vivo AAV-CRISPR/Cas-mediated Gene Editing Ameliorates Atherosclerosis in Familial Hypercholesterolemia” 的文章。发现了AAV-CRISPR/Cas系统对携带Ldlr突变的小鼠（赛业生物构建）进行的LDLR基因校正能够部分地修复LDLR表达并有效改善LDLR突变体中的动脉粥样硬化，为FH患者的治疗提供潜在的治疗方法。

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