Science:染色质重塑为癌症免疫疗法提供新靶标

日期: 2018年01月08日


    

导读:两个研究小组从不同角度出发,一致发现一组被称为“染色质重塑复合物”的DNA包装压缩调节蛋白,通过自身变化严格控制免疫检查点阻断。ARID2、PBRM1和 BRD7等基因参与复合物不同组件编码。SWI/SNF可打开紧密缠绕在一起的DNA,使特定基因能被读取、激活和转录。赛业小编为您推荐“Science:染色质重塑为癌症免疫疗法提供新靶标”,详情如下:

  

免疫疗法


免疫疗法在什么情况下才能取得显著效果?这是普通癌症患者最渴望知道的一个朴素信息。


过去几年,癌症免疫疗法的发展非常迅速:从最开始发现人类免疫系统能抑制癌症生长,到后来,发现免疫机制对癌细胞的多重作用,再到临床试验,癌症免疫疗法争论不休,同时也连创成果。


遗憾的是,临床上只有20%患者能对免疫疗法产生应答,究竟哪些人能从中受益?如何扩大免疫疗法的受众范围?2018年1月4日顶级学术杂志《Science》发表了两篇文章,公布了一些潜在的新药物靶点,很可能将扩大免疫治疗受益人群,为更多肿瘤患者带来福音。

  

Science 两篇文章


美国丹娜法伯癌症研究院(Dana-Farber Cancer Institute)和Harvard-MIT Broad研究所等研究机构联合发表题为“Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma”和“A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell–mediated killing”两篇文章。多篇Science:癌症免疫疗法对哪些病人起作用?


两个研究小组从不同角度出发,一致发现一组被称为“染色质重塑复合物(chromatin remodeling complex,SWI/SNF)”的DNA包装压缩调节蛋白,通过自身变化严格控制免疫检查点阻断。ARID2、PBRM1和 BRD7等基因参与复合物不同组件编码。SWI/SNF可打开紧密缠绕在一起的DNA,使特定基因能被读取、激活和转录。


第一篇文章,Dana-Farber研究所泌尿生殖肿瘤中心主任Eliezer Van Allen等人发现了PD-1检查点抑制剂免疫疗法对部分“透明细胞肾细胞癌(clear cell renal cell cancer, ccRCC)”转移肾癌患者有效的原因。


事实上,ccRCC与黑色素瘤、非小细胞肺癌和特定类型的结直肠癌不同,后者的癌细胞通常含有大量基因突变,从免疫疗法的原理来看,大量突变意味着更多特异性“新抗原(neoantigens)”,因此更利于患者的免疫系统对它们进行识别和攻击。相反,ccRCC的肾癌细胞很少携带突变,但仍有很多晚期ccRCC患者对免疫疗法反应良好。


为了鉴定部分ccRCC肿瘤响应免疫疗法深层原因,帮助其他癌症患者,研究人员使用全基因组DNA测序分析了35名接受nivolumab (获批检查点阻断药物)治疗的患者肿瘤样本,同时也分析了另外一组接受类似药物治疗的65名转移性ccRCC患者的组织样本。


科学家们发现,接受免疫治疗后,生存期和无疾病进展生存期明显延长的患者癌细胞中PRBM1基因功能丧失。41% ccRCC肾癌患者的PRBM1基因没有功能。


PRBM1基因编码一种名叫BAF 180的蛋白质,它是SWI/SNF染色质重塑复合体FBAF亚型的一个子单元。


PBRM1基因功能丧失引起了癌细胞IL6/JAK-STAT3基因通路表达,后者恰恰参与了免疫系统的刺激作用。


下一步,研究人员准备通过更多的随机对照试验,验证这些特定基因变化对免疫疗法的影响,争取早日开展前瞻性临床试验。


第二篇文章,Dana-Farber研究所肿瘤免疫治疗的研究中心主任Kai Wucherpfennig领导的研究小组利用CRISPR/Cas9基因编辑技术,上调了大约100个黑色素瘤细胞,研究人员推测这些基因可能有助于黑色素瘤细胞抵抗T细胞杀伤。


如果失活这些基因癌细胞对T细胞杀伤变敏感了,就说明它对提高免疫疗法疗效可能具有帮助。通过这样的方法,Wucherpfennig团队不断缩小搜索范围,竟然也锁定了SWI/SNF染色质重塑复合体的PBAF亚型。


当PBRM1被基因敲除后,黑色素瘤细胞对T细胞生产的干扰素IFN-γ(interferon-gamma)更为敏感,IFN-γ是招募更多抗肿瘤T细胞进入肿瘤的信号分子。


PBAF复合体的另外两个基因,ARID2和BRD7突变也被证明与检查点阻断疗法反应有关。调查研究显示,ARID2功能有缺陷的其他癌症患者对免疫疗法反应更好。


作者指出:“这些失活的基因能提高T细胞介导的肿瘤攻击反应,让癌细胞对治疗更为敏感,因此,这些基因的蛋白产物预示着潜在免疫疗法新靶点。扩大免疫疗法靶标,就能扩大受益患者群体。”


原文检索:


Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma DOI: 10.1126/science.aan5951


A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell–mediated killing DOI: 10.1126/science.aao1710


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