【研究案例】 Nature Communications揭示肿瘤相关巨噬细胞表型转换的新机制

日期: 2018年07月11日


    

异质性和可塑性是巨噬细胞的重要特征。在体外的理想情况下,巨噬细胞可定义为极端的两种类型:经典活化型(促炎型)M1及替代活化型(抗炎型)M2。比如,M1可由IFNγ等激活,介导Th1反应;而M2可由IL-4等激活,介导Th2反应。在肿瘤微环境中,肿瘤相关巨噬细胞(Tumor associated macrophages, TAMs)也是异质的,但更倾向于M2的表型。然而,TAMs在肿瘤微环境中如何被诱导成M2的机制,尚不完全明了。

 

近来,代谢重编程被认为是巨噬细胞表型转换的物质基础。特别在脂质代谢中,饱和的游离脂肪酸(FFA)可激活巨噬细胞TLR4及其下游信号NF-κBJNK。此外,缪洪明等也曾报道脂肪甘油三酯水解酶的辅因子ABHD5,可调节巨噬细胞炎性体信号。肿瘤微环境是一个及其恶劣的缺血、缺氧、缺营养的竞争性微环境,TAMs中却有大量的脂质堆积。然而,TAMs中脂质堆积的机制及其相应功能,尚不明确。

 

73日,Nature Communications杂志在线发表了缪洪明副教授团队,联合陆军军医大学西南医院梁后杰教授团队、新桥医院李咏生教授团队以及南方医科大学南方医院杨魏教授团队题为Monoacylglycerol lipase regulates cannabinoid receptor 2-dependent macrophage activation and cancer progression的研究论文,从TAMs脂代谢重编程的角度,阐明了TAMs活性转换的分子机制及其肿瘤调控作用。该研究中的转基因小鼠条件性敲除小鼠模型来自赛业生物。

 

该论文以结肠癌为主要模型,以乳腺癌等肿瘤为佐证,经基因芯片筛查并证实了单甘油酯水解酶(monoacylglycerol lipase, MGLL)的表达抑制,是导致TAMs脂质堆积的主要原因。为探索TAMsMGLL的功能,研究者构建了髓系细胞特异的MGLL转基因和条件敲除小鼠,并在此基础上建立经皮下及尾静脉移植瘤模型,证实了TAMsMGLL具有抗瘤效果。经巨噬细胞与肿瘤细胞体外共培养、Rag1-KO 小鼠肿瘤模型等排除实验,研究者证实巨噬细胞MGLL的抗瘤效应是T细胞依赖的。进一步进行T细胞活性分析,研究者发现巨噬细胞MGLL可调控CD8+T细胞的抗瘤活性。因此,作者推断, MGLL势必调控了巨噬细胞的M1/M2活性转换。于是,作者对MGLL调节巨噬细胞活化的机制做了深入的挖掘。

 

MGLL分解的单甘油酯,包含了一种特殊的脂质分子2-花生四烯酸甘油(2-AG),是内源性的大麻素信号底物。研究者发现TAMs中,2-AG大量堆积,可激活大麻素信号受体CB2,进而促进巨噬细胞向M2方向分化。不仅如此,研究者更是鉴定出CB2调控巨噬细胞活化的重要机制:巨噬细胞中,CB2可能是TLR4的刹车分子。当CB22-AG激活时,比如在肿瘤微环境中,CB2可增强与TLR4结合,阻碍TLR4的信号转导,表现为促炎信号NF-κBJNK的失活,有利于TAMsM2活化;当CB2信号被抑制时,CB2TLR4的结合减弱,解除对TLR4信号转导的抑制作用,利于下游促炎信号传递,表现为M1活化。CB2TLR4相互作用机制的阐明,暗示了巨噬细胞MGLL更为重要的作用。仔细回顾MGLL的生化功能:分解2-AG,产生FFA。前者是CB2的活化底物,而后者是TLR4的激活分子。实际上,MGLL扮演了一个双向开关的作用,这是一个非常有意思的调控机制。

 

最后,研究者还构建了髓系细胞特异的CB2转基因小鼠模型,在体证实了MGLL-CB2/TLR4通路对TAMs活化、CD8+T细胞激活及肿瘤恶性进展的调控效应,并通过临床样本分析,揭示了肿瘤相关巨噬细胞MGLLCB2对结肠癌病人预后的指示作用。

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