Hepatology揭示STRT3在自噬中的新作用|2017文献解读

日期: 2017年07月24日


    

来自美国伊利诺斯大学,浙江中医药大学等处的研究人员在国际肝脏病学著名期刊Hepatology(IF=13.246)发表了题为“SIRT3 Acts As a Negative Regulator of Autophagy Dictating Hepatocyte Susceptibility to Lipotoxicity”的文章。该研究发现SIRT3可作为一种自噬的负调节因子,增强肝细胞对包含脂肪酸诱导的细胞脂毒性的敏感性,并指出抑制SIRT3过度活化可成为治疗NAFLD以及具有脂毒性的其他代谢紊乱的潜在治疗方法。本研究中使用的慢病毒载体AAV载体赛业生物提供

 

SIRT3


文章的通讯作者为浙江中医药大学特聘教授,美国伊利诺伊大学人类营养研究所主任宋振远博士。宋博士研究组曾在国际上首次发现S-同型半胱氨酸增加TNF-α的肝毒性,这一成果于2004年同样发表在Hepatology上。


非酒精性脂肪性肝疾病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一种无过量饮酒史,以肝细胞脂肪变性和脂质蓄积为主要特征的临床病理综合症,通常伴随高血脂,高血糖和胰岛素抵抗等代谢综合征。过量的甘油三酯在肝脏细胞中长期堆积会导致肝脏细胞坏死,功能丧失,进而发生肝纤维化,肝硬化和肝癌。近年来NAFLD发病率在我国及世界范围内不断上升,使得对于该疾病的研究越来越受到重视,但其发病机理尚不清楚。


之前的研究指出,饱和脂肪酸(saturated fatty acids,SFAs)诱导的脂毒性(Lipotoxicity)在非酒精性脂肪性肝病的发病机制中起着关键作用,所谓脂毒性是指由于过量接触过高水平的脂肪酸,以及非脂肪组织(比如肝脏,心脏,骨骼肌和胰腺)中的脂质积累,而诱发细胞功能障碍,或细胞死亡。但是关于这种脂毒性如何导致非酒精性脂肪性肝病,依然是个未解之谜。


在这篇文章中,研究人员通过将重组腺相关病毒(AAV)血清型8基因转移载体(慢病毒载体和AAV载体来自赛业生物)注入小鼠中,得到了肝脏特异性SIRT3过表达小鼠和相应的对照小鼠。研究发现,在相同热量下,富含饱和脂肪酸的高脂肪饮食比富含不饱和脂肪酸的高脂肪饮食对肝脏更加有害,而在富含饱和脂肪酸高脂肪饮食的小鼠肝脏中,SIRT3的活性和表达量都会急剧增加。


SIRT3是一种主要位于线粒体内的NAD+依赖性脱乙酰酶,属于SIRT家族。这项研究发现SIRT3可以作为自噬的负调节因子增强肝细胞对包含脂肪酸诱导的细胞脂毒性的敏感性。同时SIRT3过表达会导致锰超氧化物歧化酶(MnSOD)脱乙酰化,从而激活这种酶,引起细胞内超氧化物含量减少,AMP激活蛋白激酶(AMPK)抑制,mTORC1激活,最终导致自噬受到抑制。相反,SIRT3 siRNA基因沉默则能增加自噬的发生量。


总而言之,这项研究指出了SIRT3的一种新作用:SIRT3可作为自噬的负调节因子,并与饱和脂肪酸诱导的脂毒性密切相关。抑制SIRT3过度活化可作为治疗NAFLD以及其他代谢紊乱(具有脂毒性这一主要病理机制)的潜在治疗方法。


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