【研究案例】Gut文章揭示慢性胰腺炎的发病机制

慢性胰腺炎（chronic pancreatitis）是各种病因引起胰腺组织和功能发生不可逆改变的慢性炎症性疾病。这种疾病的致病因素较多，遗传是一方面。过去的研究证实PRSS1、SPINK1和CFTR基因突变较为多见。

最近，人们在散发性胰腺炎和遗传性胰腺炎中发现了CPA1的功能丧失突变，此基因编码了消化酶羧肽酶A1。人们认为，突变诱导的CPA1错误折叠及相关的内质网（ER）应激是潜在的疾病机制。然而，目前仍缺乏活体的证据。

为此，美国波士顿大学的研究人员建立了一个小鼠模型，用来观察CPA1相关的慢性胰腺炎的特征。他们证实，CPA1突变通过ER应激相关机制引发酶错误折叠，并引起慢性胰腺炎。这项成果发表在消化道领域的顶尖杂志Gut 上，IF=17.016。

在这项研究中，波士顿大学的Miklós Sahin-Tóth和Eszter Hegyi委托赛业生物（Cyagen）将人CPA1突变p.N256K基因敲入小鼠的Cpa1基因座，制备出了CPA1点突变小鼠。

利用CPA1 N256K突变小鼠，研究人员观察到慢性胰腺炎的标志，包括腺泡细胞萎缩、炎性细胞浸润、纤维化和腺泡导管化生。相反，CPA1 null对照组未表现出胰腺疾病的迹象，与C57BL/6N小鼠类似。

后续的研究表明，p.N256K突变诱导小鼠CPA1的错误折叠。CPA1突变体没有分泌到条件培养基中，而是保留在细胞内，诱导了ER应激。他们在细胞培养物和突变小鼠中都检测到ER应激标记物Hspa5（BiP）和Ddit3（CHOP）的表达升高。

通过这一系列充足的证据，研究人员证明了CPA1突变是通过ER应激相关机制引发酶错误折叠，并引起慢性胰腺炎。这些结果为针对ER应激相关机制的治疗干预打下基础。

研究人员还强调，这是第一个与消化酶错误折叠和ER应激相关的慢性胰腺炎小鼠模型。它特别适合检测各种环境因素（如酒精、吸烟、高脂饮食）或药物对疾病发生和发展的影响。（赛业生物 www.cyagen.com）

-赛业生物科技简介-

作为实力雄厚的基因工程鼠技术平台，赛业生物已服务全球数万名科学家，赛业产品与技术已直接应用于包括CNS(Cell, Nature, Science)三大期刊在内的2030篇学术论文。2016年，TurboKnockout把 ES打靶金标准推向新高度；同年，CRISPR-Pro使大片段敲入及条件性基因敲除变得更加高效；2017年， AlphaKnockout基因打靶专家系统首次实现基于人工智能的最优化方案设计；同年7月，推出万例CRISPR-AI敲除小鼠资源库。赛业一步一个脚印，踏实前行，助力中国科研！

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