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【研究案例】JCI揭示双孔钾离子通道TREK-1介导心脏功能异常


    

心脏双孔钾离子通道(K2P)存在于从果蝇到人类等多个物种之中。它参与果蝇的舒张功能,但对哺乳动物心脏功能的影响仍不清楚。美国杜克大学医学院的最新研究证实,K2P通道TREK-1介导了心肌纤维化和舒张功能异常。

 

这篇题为“The Two-Pore-Domain Potassium Channel TREK-1 Mediates Cardiac Fibrosis and Diastolic Dysfunction”的文章于8月发表在 The Journal of Clinical Investigation 杂志上。第一作者是杜克大学的医学助理教授Dennis M. Abraham。

 

The Journal of Clinical Investigation 杂志

 

K2P通道是一种背景钾离子通道,广泛分布于各种兴奋和非兴奋细胞中,并具有许多重要的生理功能。K2P亚家族的两个成员 – TASK和TREK通道,在人类的心脏组织中高表达。近期的研究证实K2P通道是果蝇舒张功能的重要调节剂。然而,TREK通道对哺乳动物心室收缩和舒张功能的影响尚不清楚。

 

在这项研究中,Abraham及其同事通过果蝇的遗传筛选鉴定出K2P中的一个关键基因:CG8713(sandman),并发现sandman对心脏功能至关重要。sandman在小鼠中的直系同源物为TREK-1(也称为Kcnk2)。

 

为了探索TREK-1对小鼠心脏功能的作用,研究人员首先采用TREK-1基因敲除小鼠进行了研究。让人惊讶的是,这些小鼠虽然表现出压力超负荷诱导的向心性肥大和胚胎基因表达的改变,但仍保留了收缩和舒张的心脏功能。

 

 

为了确定TREK-1功能缺失的保护作用是由心肌细胞还是成纤维细胞介导的,研究人员随后采用了TREK-1条件性基因敲除小鼠进行更进一步的研究。他们委托赛业生物(Cyagen Biosciences)制备了心肌细胞和成纤维细胞特异性的TREK-1敲除小鼠

 

 

研究人员发现,在面对压力超负荷时,尽管小鼠心肌细胞中TREK-1的缺失引起了心脏功能异常,但是成纤维细胞中TREK-1的缺失却阻止了心脏功能的恶化。这些结果表明,最初在TREK-1敲除小鼠上观察到的心脏保护作用是由成纤维细胞介导的。

 

最后,他们研究了TREK-1基因敲除小鼠和野生型小鼠中MAPK的变化。他们发现,与野生型小鼠相比,TREK-1基因敲除小鼠的JNK激酶表现出磷酸化差异。通过机械牵张的实验,研究人员证实在压力超负荷的条件下,TREK-1介导了JNK的激活。而TREK-1基因敲除小鼠未出现心脏功能异常,与心肌细胞和成纤维细胞中的JNK激活减少相关。

 

研究人员认为,这些结果表明,心脏成纤维细胞中的TREK-1在压力超负荷引起的心脏功能异常中起到关键作用。对TREK-1的抑制有望成为心脏功能异常的治疗方法。不过,未来还需要进一步的研究来确定TREK-1缺失情况下JNK对促进心脏保护的确切作用。(赛业生物 www.cyagen.com)

 

原文检索

The Two-Pore-Domain Potassium Channel TREK-1 Mediates Cardiac Fibrosis and Diastolic Dysfunction.

J Clin Invest. https://doi.org/10.1172/JCI95945.

 

-赛业生物科技简介-

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