儿童代谢障碍竟会导致心衰？这些疾病值得关注！

黏脂贮积症（Mucolipidosis）是一类罕见的溶酶体病，由溶酶体内酶的缺陷造成的机体分解黏多糖障碍引起。该类障碍将导致这些糖分子在细胞内、血液和结缔组织中的沉积，从而引起一系列的临床表型。该类疾病可分为Ⅰ-Ⅶ型，共7种类型和数种亚型。其中，黏脂贮积症Ⅱ型（mucolipidosis Ⅱ, MLⅡ）和黏脂贮积症Ⅲα/β型（mucolipidosisⅢ α/β, MLⅢα/β）均是由GNPTAB基因变异引起的。GNPTAB基因编码的N-乙酰葡糖胺-1-磷酸转移酶在溶酶体蛋白质的糖基化和定位中起着重要作用，突变会导致该酶的功能受损，进而影响溶酶体的正常功能。这类疾病的患者的症状包括生长迟缓、智力发育迟缓、面部特征异常、骨骼畸形、神经系统异常且常因心脏受累致心衰^[1]。

Paton L等人构建的Gnptab缺失小鼠模型全面地复制了人类MLⅡ的病理，表现出生长迟缓、骨骼和面部异常、循环溶酶体酶活性增加、细胞内溶酶体贮存和寿命缩短等特征 ^[2]。Ko AR等人通过基因编辑技术敲除小鼠Gnptab基因第12到第22个外显子构建的Gnptab-KO小鼠同样呈现多种MLⅡ的疾病表型，代表了其病理进展。同时，使用重组病毒载体，在该小鼠中表达Gnptab基因可以获得显著的治疗效益，为该类疾病的基因疗法提供了进一步的参考^[3]。

GNPTAB KO小鼠（-/-）表现为生长迟缓和面部畸形的表型^[3]

肌肉营养不良-营养不良性糖尿病A3型（MDDGA3）也称肌-眼-脑病（MEB），是一种由氨基酸代谢酶基因突变导致的罕见先天性肌肉营养不良症（CMD）。主要特征是出生时低张力，患者有肌肉营养不良、中枢神经系统异常和眼睛异常。MEB由POMGNT1基因的纯合或杂合突变引起，POMGNT1基因编码蛋白O-甘露糖β-1,2-N-乙酰葡萄糖胺基转移酶（POMGnT1），参与O-甘露糖糖基合成。POMGnT1对α-肌萎缩聚糖（α-DG）的氧化糖基化修饰对肌纤维膜的稳定性以及肌动蛋白细胞骨架与细胞外基质的连接至关重要。因此，POMGNT1基因的突变会导致O-甘露糖糖基的合成障碍，造成α-DG的糖基化降低，继而引起MDDGA3^[4]。目前的物理治疗可以帮助改善肌肉力量和协调，抗生素、皮质类、维生素B1、维生素B12和三磷酸腺苷也可用于帮助恢复患者功能，此外针灸也可用于缓解眼肌麻痹，但目前尚无有效的根治方法。

在小鼠中，POMGnT1的缺失将导致肌肉、眼睛和大脑的发育缺陷，其它表型还包括先天性、非进行性、轻度至中度的感觉神经性听力损失，并在耳蜗神经的外周段出现严重异常的髓鞘形成。此外，POMGnT1缺陷小鼠的视网膜出现了反应性胶质细胞增生，包括Müller胶质细胞和星形胶质细胞^[5-7]。POMGnT1缺陷小鼠呈现与人类MDDGA3疾病高度相似的疾病表型，可用于疾病的机制研究和药物研发等。

Wfs1基因敲除小鼠表现出与Wolfram综合征相关的多种表型特征，包括糖尿病（高血糖、糖耐量受损、胰岛功能障碍）^[9-10]、视神经萎缩（视神经和视网膜神经节细胞退化导致进行性视力丧失）^[11]、尿崩症（抗利尿激素合成或分泌缺陷导致多尿和口渴）以及神经系统异常（运动协调和平衡障碍，伴行为异常及情绪障碍）^[12]。在Wfs1敲除小鼠中观察到的这些表型特征，为人们理解Wolfram综合征的发病机制以及潜在的治疗方法提供了重要的参考。

Wfs1缺陷小鼠表现为进行性的胰腺β细胞缺失^[9]

CLD 先天性分泌性氯化物腹泻