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新品上架丨AG129小鼠（129背景）：敲除这两个基因，鼠鼠也能感染登革热和寨卡病毒
节肢动物媒介病毒（虫媒病毒）是影响热带和亚热带地区约39亿人公共卫生的主要威胁[1]。在生态、经济和社会因素共同作用下，这些病毒在全球爆发的频率和规模不断增加。登革病毒（DENV）和黄热病毒（YFV）数百年来一直威胁着人类健康，近年来，寨卡病毒（ZIKV）和基孔肯雅病毒（CHIKV）等新发病毒进一步加剧了公共健康负担。更为重要的是，大多数虫媒病毒尚无特效疗法或有效疫苗。因此，虫媒病毒的预防和治疗一直是科学研究的重点方向。
图1 主要的虫媒病毒全球分布情况[1]
免疫功能健全小鼠大多对虫媒病毒不敏感
干扰素（IFN）是抵御病毒感染的第一道防线中的强效细胞因子，通过直接诱导可抑制病毒复制的抗病原体分子，实现炎症和免疫控制。虫媒病毒编码特定蛋白以拮抗干扰素（IFN）反应，从而对抗宿主免疫。高效的IFN拮抗作用对虫媒病毒至关重要，因为这些病毒需要在血液中保持足够的病毒载量（病毒血症）以维持其病媒-宿主循环[2]。然而，这类IFN拮抗作用在小鼠中似乎不存在，因此免疫功能健全的小鼠对大多数虫媒病毒并不敏感[3-5]。例如，登革病毒（DENV）的非结构蛋白NS5通过靶向降解人类IFN下游转录激活因子STAT2来抑制Ⅰ型IFN反应，从而在人体中实现复制并引起疾病，但小鼠STAT2蛋白对NS5具有抵抗性，因而无法成功感染[5-6]。因此，多种IFN信号途径分子缺陷的免疫功能低下小鼠被用于虫媒病毒研究。
图2 登革热病毒（DENV）和寨卡病毒（ZIKV）通过靶向人类STAT2来抑制Ⅰ型IFN信号传导[5]
129背景的AG129小鼠被广泛用于虫媒病毒和IFN通路研究
研究表明，与C57BL/6和CD-1等品系相比，129品系小鼠对部分虫媒病毒更敏感，尽管接种后不出现症状，但可以在血液、卵巢和脾脏中检测到病毒，更适合用于评估此类病毒的致畸效应[7-8]。此外，129品系也是研究IFN信号传导通路缺陷的常用品系，特别是在与病毒感染相关研究中，目前大多数用于虫媒病毒研究的IFN通路相关模型都是129品系[9-10]。129品系的IFNα/β/γR KO小鼠（即AG129小鼠）作为Ⅰ型（α/β）干扰素受体（Ifnar1）和Ⅱ型（γ）干扰素受体（Ifngr1）双基因敲除模型，对虫媒病毒极为敏感，感染后容易产生与人相似的病毒血症，被广泛用于这些病毒的感染研究[2-3]。最近研究表明，AG129小鼠可作为研究包括DENV、ZIKV、YFV和CHIKV在内的几乎所有虫媒病毒感染机制、免疫反应、预防疫苗和潜在治疗方法的综合模型[11]。
图3 AG129小鼠是研究蚊子向脊椎动物传播各类虫媒病毒的有效模型[12]
赛业生物通过将129品系背景的Ifnar1 KO (A129)小鼠（产品编号：I001199）和Ifngr1 KO (G129)小鼠（产品编号：I001200）配种，构建了AG129小鼠模型（产品编号：I001125）。两种单基因敲除小鼠体内Ifnar1基因或Ifngr1基因表达被完全敲除，且存在轻度的免疫缺陷表型。纯合AG129小鼠发育正常且可育，可用于虫媒病毒感染机制和机体免疫反应研究，以及预防性疫苗和潜在疗法研发。以下是129品系的Ifnar1 KO (A129)小鼠和Ifngr1 KO (G129)小鼠基因表达和免疫细胞检测数据。
Ifnar1和Ifngr1基因表达检测
Ifnar1 KO (A129)小鼠大脑和十二指肠中Ifnar1基因表达被完全敲除，Ifngr1 KO (G129)小鼠十二指肠、胸腺和脑组织中Ifngr1基因表达同样被完全敲除。
图4 Ifnar1 KO (A129)小鼠和Ifngr1 KO (G129)小鼠体内Ifnar1和Ifngr1基因表达的RT-qPCR检测
淋系细胞亚型比例检测
与野生型小鼠相比，Ifnar1 KO (A129)小鼠和Ifngr1 KO (G129)小鼠均表现为外周血T细胞比例升高，而B细胞和NK细胞比例降低的表型。
图5 Ifnar1 KO (A129)小鼠和Ifngr1 KO (G129)小鼠外周血中T/B/NK细胞流式细胞术检测
髓系细胞亚型比例检测
与野生型小鼠相比，Ifnar1 KO (A129)小鼠和Ifngr1 KO (G129)小鼠的外周血全髓系细胞（CD11b+）比例均略有降低，粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞比例无显著性差异。
图5 Ifnar1 KO (A129)小鼠和Ifngr1 KO (G129)小鼠外周血中各髓系细胞亚型流式细胞术检测
总 结
赛业生物通过将129品系背景的Ifnar1 KO (A129)小鼠（产品编号：I001199）和Ifngr1 KO (G129)小鼠（产品编号：I001200）配种，构建了AG129小鼠模型（产品编号：I001125）。纯合AG129小鼠可用于虫媒病毒感染机制和机体免疫反应研究，以及预防性疫苗和潜在疗法研发。
此外，赛业生物还提供多种免疫缺陷品系和人源化模型，以满足研发人员在病毒感染和免疫相关研究领域的实验需求。
免疫缺陷疾病模型推荐
参考文献：
[1]World Health Organization. (2022, March 31). Global Arbovirus Initiative. Retrieved July 10, 2024, from
https://www.who.int/initiatives/global-arbovirus-initiative
[2]Müller U, Steinhoff U, Reis LF, Hemmi S, Pavlovic J, Zinkernagel RM, Aguet M. Functional role of type I and type II interferons in antiviral defense. Science. 1994 Jun 24;264(5167):1918-21.
[3]van den Broek MF, Müller U, Huang S, Zinkernagel RM, Aguet M. Immune defence in mice lacking type I and/or type II interferon receptors. Immunol Rev. 1995 Dec;148:5-18.
[4]Marín-Lopez A, Calvo-Pinilla E, Moreno S, Utrilla-Trigo S, Nogales A, Brun A, Fikrig E, Ortego J. Modeling Arboviral Infection in Mice Lacking the Interferon Alpha/Beta Receptor. Viruses. 2019 Jan 8;11(1):35.
[5]Grant A, Ponia SS, Tripathi S, Balasubramaniam V, Miorin L, Sourisseau M, Schwarz MC, Sánchez-Seco MP, Evans MJ, Best SM, García-Sastre A. Zika Virus Targets Human STAT2 to Inhibit Type I Interferon Signaling. Cell Host Microbe. 2016 Jun 8;19(6):882-90.
[6]Ashour J, Morrison J, Laurent-Rolle M, Belicha-Villanueva A, Plumlee CR, Bernal-Rubio D, Williams KL, Harris E, Fernandez-Sesma A, Schindler C, García-Sastre A. Mouse STAT2 restricts early dengue virus replication. Cell Host Microbe. 2010 Nov 18;8(5):410-21
[7]Lazear HM, Govero J, Smith AM, Platt DJ, Fernandez E, Miner JJ, Diamond MS. A Mouse Model of Zika Virus Pathogenesis. Cell Host Microbe. 2016 May 11;19(5):720-30.
[8]Rossi SL, Tesh RB, Azar SR, Muruato AE, Hanley KA, Auguste AJ, Langsjoen RM, Paessler S, Vasilakis N, Weaver SC. Characterization of a Novel Murine Model to Study Zika Virus. Am J Trop Med Hyg. 2016 Jun 1;94(6):1362-1369.
[9]Meyts I, Casanova JL. Viral infections in humans and mice with genetic deficiencies of the type I IFN response pathway. Eur J Immunol. 2021 May;51(5):1039-1061.
[10]Zivcec M, Spiropoulou CF, Spengler JR. The use of mice lacking type I or both type I and type II interferon responses in research on hemorrhagic fever viruses. Part 2: Vaccine efficacy studies. Antiviral Res. 2020 Feb;174:104702.
[11]World Health Organization. "Status of Preclinical Model Development for Zika Disease, Including Challenge and Pregnancy Models." WHO, Accessed 2 Aug. 2024, From：
[12]Baldon LVR, de Mendonça SF, Ferreira FV, Rezende FO, Amadou SCG, Leite THJF, Rocha MN, Marques JT, Moreira LA, Ferreira AGA. AG129 Mice as a Comprehensive Model for the Experimental Assessment of Mosquito Vector Competence for Arboviruses. Pathogens. 2022 Aug 3;11(8):879.
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