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我国科学家成功找到了抑制胰岛素活性的关键蛋白

在发达地区,肥胖和II型糖尿病问题已经上升到流行病程度,胰岛素抵抗(insulin resistance)是促使这种疾病升级的主要因素。

 

胰腺胰岛β细胞分泌的胰岛素是一种肽类激素,胰岛素通过与胰岛素受体(insulin receptor,IR)结合,诱导碳水化合物和蛋白质转化为脂质。胰岛素抵抗是机体对胰岛素正常或升高水平调节功能减弱。经典地说,这是指,胰岛素介导的体内葡萄糖处理敏感性降低。此外,还会导致异位脂质积累、未折叠蛋白反应和炎症。目前,研究仍未发现直接抑制胰岛素活性的关键蛋白质。

 

金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus,S. aureus)是一种主要的人类致病菌,有研究发现,一些S. aureus亚型在肥胖和糖尿病患者中的发现频率高于健康人群。而且,S. aureus定植还会使糖尿病患者罹患轻度到中度的糖尿病足,以及威胁生命的血液S. aureus感染。

 

S. aureus暴露可能会破坏免疫系统,随后导致糖尿病抵抗,但是这之间的精确机制还未阐明。S. aureus感染和胰岛素抵抗之间是什么关系?为什么S. aureus感染会导致胰岛素抵抗?

 

基础医学北京研究所(Beijing Institute of Basic Medical Sciences)和抗毒药物与毒理学国家重点实验室的Guang Yang团队和国家生物医学分析中心、中国人民武装警察部队总医院的同事们在《Nature Microbiology》发文,揭示S. aureus的LtaS胞外结构(eLtaS)能结合胰岛素,诱导胰岛素抵抗。

 

为了探索S. aureus感染与胰岛素抵抗的联系,研究人员先构建细菌感染小鼠模型,葡萄糖耐量试验(GTTs)证明小鼠葡萄糖耐受性受损。再通过筛选实验鉴定S. aureus分泌蛋白中是否存在能与胰岛素发生了直接相互作用的。

 

研究人员纯化了7种功能性胞外S. aureus蛋白,分别是胞外纤维蛋白原结合蛋白(extracellular fibrinogen-binding protein,Efb)、毒性休克综合征毒素1(toxic shock syndrome toxin 1,TSST-1)、α-溶血素(α-haemolysin,Hla)、β- 溶血素(β-haemolsyin,Hlb)、γ-溶血素(γ-haemolysin,HlgA/HlgB)、LtaS胞外结构域(extracellular domain of LtaS,eLtaS)和截短凝聚因子A(truncated clumping factor A,tClfA)。ELISA检测揭示,只有eLtaS能与胰岛素结合。

 

LtaS是一个嵌膜蛋白酶,其跨膜螺旋连接着酶的胞外结构域eLtaS的羟基端,作用是合成脂磷壁酸。由于胰岛素介导的自身功能需要与胰岛素受体(IR)结合,于是,研究人员尝试通过ELISAs来确定eLtaS是否影响胰岛素和其受体结合,结果显示,eLtaS抑制了受体结合,阻断了胰岛素的活性。

 

我国科学家成功找到了抑制胰岛素活性的关键蛋白

接下来,他们利用噬菌体技术筛选出一种人类单克隆eLtaS抗体(YG2),该抗体显著地抑制了eLtaS与胰岛素的相互作用。更进一步,野生小鼠GTT测试结果显示,YG2也能高效地阻断eLtaS的抑制作用,反之,单独服用YG2对小鼠血糖水平无影响。类似地,YG2恢复了eLtaS转基因小鼠的葡萄糖耐量受损。(为了插入eLtaS基因,研究人员采用了赛业生物提供的pRP.Des2d载体)。

 

 

我国科学家成功找到了抑制胰岛素活性的关键蛋白

 

为了证实这项发现,研究人员又对S. aureus感染小鼠使用YG2,结果显示与使用IgG的对照组小鼠相比,YG2成功恢复了S. aureus感染模型的葡萄糖耐量。

 

这篇文章不仅确认了S. aureus感染是胰岛素抵抗的风险因素,找到了阻止糖尿病发展的新突破口,而且还找到了一种对抗胰岛素耐受的潜力方法。

 

原文检索:The extracellular domain of Staphylococcus aureus LtaS binds insulin and induces insulin resistance during infection

 

转载标题:我国科学家成功找到了抑制胰岛素活性的关键蛋白

 

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