《Nat. Commun.》：除了卵磷脂，AhR和SHP才是脂肪肝的关键治疗靶点

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是最常见的慢性肝病，进一步可发展为脂肪性肝炎和更致命的肝硬化和肝癌。NAFLD的特征是甘油三酯（TG）在肝脏的异常积累，但有关NAFLD的疾病发展仍知之甚少。

正常情况下，肝脏合成的TG、磷脂、胆固醇和载脂蛋白一起形成极低密度脂蛋白（VLDL）分泌入血。血液中过量TG会导致脂肪细胞功能改变和血液粘稠，增加动脉粥样硬化等疾病风险。如果TG转运出肝受到影响还会引发脂肪肝，因而许多研究都以肝脏甘油三酯调节作为焦点。

一些证据表明，一碳循环（one-carbon cycle）的甲基代谢产物，如俗称“卵磷脂”的磷脂酰胆碱（phosphatidylcholine，PC）和S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）是决定肝脏TG水平的决定因素。

众所周知，PC是包装和分泌“富含TG-VLDL”的主力成员，低水平PC容易导致肝脏TG增多。但是，PC水平异常升高也会导致肝脏TG增多，因为这会促进PC新陈代谢为甘油二酯（DG），随后合成为TG。因此，肝脏PC水平既不能高，也不能低，必须依据不同生理条件严格管制。

从SAM和磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine，PE）到PC的合成需要两种关键酶：催化SAM上的甲基转移到PE上的磷脂酰乙醇胺-N-甲基转移酶（phosphatidylethanolamine N-methyltransferase，PEMT）和催化SAM转变为SAH的甘氨酸-N-甲基转移酶（glycine Nmethyltransferase，GNMT）。

伊利诺伊大学香槟分校Young-Chae Kim和Jongsook Kim Kemper等人近期在《Nature Communications》发表文章，报道了两个控制肝脏PC水平的新生理调节剂。

在这项研究中，研究人员发现小鼠进食后Pemt和Gnmt基因表达发生下调，这两个1碳循环关键基因负责调节PC/ SAM水平，Pemt和Gnmt基因下调导致PC减少，SAM增加。

在进食前期阶段，芳香烃受体（arylhydrocarbon receptor，AhR）通过insulin/PKB信号途径易位至细胞核内，诱导Pemt和Gnmt基因表达。在进食后期阶段，FGF15信号激活小异源二聚体伴侣（small heterodimer partner，SHP）封堵了AhR的诱导作用。缺失SHP或FGF15的小鼠受Pemt和Gnmt基因调节的PC/SAM变化减弱。

用腺病毒介导肥胖小鼠AhR表达（腺病毒载体由赛业生物公司提供），小鼠PC水平升高，脂肪变性恶化；如果共表达SHP或下调Pemt，AhR的作用减弱。

研究人员又调查了人类脂肪肝患者样本，发现单纯性脂肪肝患者的PEMT、AHR和PC水平都有所升高，然而，脂肪性肝纤维化患者的PC水平却发生显著减少。这项研究揭示了AhR和SHP对肝脏PC水平的隐藏调节作用，可作为非酒精性脂肪性肝病以及其他1C循环代谢异常相关疾病的潜在治疗靶点。

原文检索：AhR and SHP regulate phosphatidylcholine and S-adenosylmethionine levels in the one-carbon cycle

转载标题：《Nat. Commun.》：除了卵磷脂，AhR和SHP才是脂肪肝的关键治疗靶点

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