《Nat. Commun.》:除了卵磷脂,AhR和SHP才是脂肪肝的关键治疗靶点


    

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是最常见的慢性肝病,进一步可发展为脂肪性肝炎和更致命的肝硬化和肝癌。NAFLD的特征是甘油三酯(TG)在肝脏的异常积累,但有关NAFLD的疾病发展仍知之甚少。

 

正常情况下,肝脏合成的TG、磷脂、胆固醇和载脂蛋白一起形成极低密度脂蛋白(VLDL)分泌入血。血液中过量TG会导致脂肪细胞功能改变和血液粘稠,增加动脉粥样硬化等疾病风险。如果TG转运出肝受到影响还会引发脂肪肝,因而许多研究都以肝脏甘油三酯调节作为焦点。

 

一些证据表明,一碳循环(one-carbon cycle)的甲基代谢产物,如俗称“卵磷脂”的磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine,PC)和S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine,SAM)是决定肝脏TG水平的决定因素。

 

《Nat. Commun.》:除了卵磷脂,AhR和SHP才是脂肪肝的关键治疗靶点

 

众所周知,PC是包装和分泌“富含TG-VLDL”的主力成员,低水平PC容易导致肝脏TG增多。但是,PC水平异常升高也会导致肝脏TG增多,因为这会促进PC新陈代谢为甘油二酯(DG),随后合成为TG。因此,肝脏PC水平既不能高,也不能低,必须依据不同生理条件严格管制。

 

《Nat. Commun.》:除了卵磷脂,AhR和SHP才是脂肪肝的关键治疗靶点

 

从SAM和磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine,PE)到PC的合成需要两种关键酶:催化SAM上的甲基转移到PE上的磷脂酰乙醇胺-N-甲基转移酶(phosphatidylethanolamine N-methyltransferase,PEMT)和催化SAM转变为SAH的甘氨酸-N-甲基转移酶(glycine Nmethyltransferase,GNMT)。

 

伊利诺伊大学香槟分校Young-Chae Kim和Jongsook Kim Kemper等人近期在《Nature Communications》发表文章,报道了两个控制肝脏PC水平的新生理调节剂。

 

在这项研究中,研究人员发现小鼠进食后Pemt和Gnmt基因表达发生下调,这两个1碳循环关键基因负责调节PC/ SAM水平,Pemt和Gnmt基因下调导致PC减少,SAM增加。

 

在进食前期阶段,芳香烃受体(arylhydrocarbon receptor,AhR)通过insulin/PKB信号途径易位至细胞核内,诱导Pemt和Gnmt基因表达。在进食后期阶段,FGF15信号激活小异源二聚体伴侣(small heterodimer partner,SHP)封堵了AhR的诱导作用。缺失SHP或FGF15的小鼠受Pemt和Gnmt基因调节的PC/SAM变化减弱。

 

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用腺病毒介导肥胖小鼠AhR表达(腺病毒载体由赛业生物公司提供),小鼠PC水平升高,脂肪变性恶化;如果共表达SHP或下调Pemt,AhR的作用减弱。

 

 

研究人员又调查了人类脂肪肝患者样本,发现单纯性脂肪肝患者的PEMT、AHR和PC水平都有所升高,然而,脂肪性肝纤维化患者的PC水平却发生显著减少。这项研究揭示了AhR和SHP对肝脏PC水平的隐藏调节作用,可作为非酒精性脂肪性肝病以及其他1C循环代谢异常相关疾病的潜在治疗靶点。

 

原文检索:AhR and SHP regulate phosphatidylcholine and S-adenosylmethionine levels in the one-carbon cycle

 

转载标题:《Nat. Commun.》:除了卵磷脂,AhR和SHP才是脂肪肝的关键治疗靶点

 

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