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基因工程小鼠助力人类探索疾病机理

基因工程小鼠是指通过遗传工程技术对实验小鼠基因组进行有目的地改造或修饰,使实验小鼠具有特定的生物表型或特性,以便科研人员用来研究基因的功能、调控机理以及相互作用等基因的体内秘密,或用于筛选疾病预防治疗用的药物。目前,基因工程小鼠在生物医学研究中异军突起,广泛应用于生物医药研究的多个细分领域。本专题精选2018年应用基因工程小鼠模型的代表性研究案例,以供更多科研人员参考。

 

一、赛业生物Ms4a6d−/−基因敲除小鼠助力《Science Advances》NLRP3相关炎症疾病研究

 

近年来的研究发现,NLRP3炎性体的过度活化会导致多种疾病的发生,但NLRP3介导转录调控的具体机制仍然不太清楚。陆军军医大学陈永文和吴玉章领导的研究团队近日发现,VSIG4抑制了巨噬细胞中NLRP3和IL-1β的表达,有望作为NLRP3相关炎症疾病的治疗靶点。这篇题为“VSIG4 mediates transcriptional inhibition of Nlrp3 and Il-1β in macrophages”的论文于1月9日发表在《Science Advances》杂志上。

 

推荐阅读:陆军军医大学陈永文和吴玉章团队发表VSIG4新成果

 

二、赛业生物HPIP f/f 条件性基因敲除小鼠为Nature子刊骨关节炎相关研究助力

 

近日,中国人民解放军总医院王岩教授和军事医学科学院北京生物工程研究所叶棋浓教授等人领导的研究团队对骨关节炎背后的分子机制进行了深入剖析。他们发现,HPIP(全名为造血前B细胞白血病转录因子相互作用蛋白)在骨关节炎的发展中起到重要作用。这项成果于1月中旬发表在《Nature Communications》杂志上。“我们发现,HPIP通过Wnt信号通路的转录激活以及转录程序的表观遗传调控来调控软骨退化,表明HPIP有望带来骨关节炎治疗的新办法,”作者在文中写道。

 

推荐阅读:Nature子刊:骨关节炎的发展与这种蛋白相关

 

三、赛业生物T7D23A基因敲入小鼠成为新型慢性胰腺炎动物模型

 

胰腺炎是因为胰蛋白酶的自身消化作用而引起的疾病,包括急性胰腺炎、复发性急性胰腺炎和慢性胰腺炎。这些疾病常常引起腹痛、恶心、呕吐、发热等症状,但并没有特异性疗法。

 

以往的研究表明,编码消化蛋白酶或其抑制剂的基因若发生突变,则往往会促进急性胰腺炎的发生,并逐渐发展成慢性胰腺炎。例如,PRSS1(阳离子胰蛋白酶原)、CTRC(胰凝乳蛋白酶C)以及SPINK1(Kazal型丝氨酸蛋白酶抑制剂1)的致病突变通过刺激自发激活或干扰保护机制,从而促进胰蛋白酶原转化成有害的胰蛋白酶。

 

波士顿大学口腔医学院(Henry M. Goldman School of Dental Medicine)的Andrea Geisz和Miklós Sahin-Tóth委托赛业生物开发出一种T7D23A基因敲入小鼠,这种小鼠携带阳离子胰蛋白酶原(T7亚型)的杂合p.D23A突变,系统研究表明,该模型为胰腺炎的研究和治疗提供了出色的模型。这项成果近日发表在《Nature Communications》上。

 

推荐阅读:新型慢性胰腺炎动物模型

 

四、赛业生物转基因小鼠助力《Immunity》肿瘤相关研究

 

在与病毒或癌症的长期对抗中,精疲力竭的T细胞会逐渐丧失功能,这种状态被称为T细胞耗竭。在当今大热的免疫治疗中,免疫检查点阻断会促进肿瘤浸润CD8+T淋巴细胞的增殖。不过,这种现象背后的机理仍不清楚。瑞士洛桑大学Werner Held领导的研究团队近日鉴定出肿瘤内Tcf1+PD-1+CD8+T细胞,这些细胞表现出干细胞样特征,这些干细胞样细胞在免疫治疗(治疗性疫苗接种、检查点阻断免疫疗法)中对肿瘤的控制起着至关重要的作用。

 

这篇题为“Intratumoral Tcf1+PD-1+CD8+T Cells with Stem-like Properties Promote Tumor Control in Response to Vaccination and Checkpoint Blockade Immunotherapy”的文章于1月15日发表在《Immunity》杂志上。

 

推荐阅读:免疫检查点阻断疗法,原来依赖于这些细胞

 

五、赛业生物Rev-erbα基因敲除小鼠助力《Nature Communications》结肠炎研究

 

哺乳动物生理和行为的许多方面都受到生物钟的影响。REV-ERBα作为生物钟基因,其缺失会导致小鼠昼夜节律(生物钟)的破坏。同时,它还调节了代谢基因的表达,从而将昼夜节律与细胞代谢相关联。因此,REV-ERBα参与控制了各种生理过程,包括细胞分化、脂质代谢、线粒体生物合成和炎症,成为癌症、血脂异常和炎症性疾病的潜在治疗靶点。

 

暨南大学药学院的吴宝剑教授及其团队对生物钟调控结肠炎的机制进行了研究,发现Rev-erbα通过对NF-κB/Nlrp3轴的调控作用将生物钟与结肠炎相关联。这一成果于近期发表在《Nature Communications》杂志上。

 

推荐阅读:结肠炎也是因为生物钟出错?

 

六、赛业生物Rps23rg1基因敲除小鼠助力《Biological Psychiatry》阿尔茨海默病研究

 

阿尔茨海默病(AD,又称为老年痴呆症)是危害老年人生命健康的无形杀手。β淀粉样蛋白和tau蛋白虽然与AD密切相关,但以它们为靶点的药物效果却并不理想。因此,目前需要对AD的发病机理进行深入研究,以便找到新的药物靶点。

 

厦门大学神经科学研究所张云武教授和许华曦教授领导的团队在国际精神病学领域排名第一的著名杂志《Biological Psychiatry》上发表了最新研究成果。这项研究揭示了RPS23RG1蛋白对神经突触结构和功能进行调控以及其异常导致AD发生发展的全新机理。

 

推荐阅读:厦门大学研究团队发表阿尔茨海默病研究新成果

 

七、赛业生物Hcrt-IRES-Cre基因敲入小鼠推动《Nature Neuroscience》精神疾病研究

 

美国斯坦福大学的研究人员用一种巧妙方法鉴定出大脑中与奖赏和厌恶刺激相关的神经回路。这项在小鼠中开展的研究可能对于解决人类的多种精神疾病,包括焦虑症、失眠和抑郁及其他神经失调性疾病具有极为重要的启迪意义。

 

这篇题为“Parallel circuits from the bed nuclei of stria terminalis to the lateral hypothalamus drive opposing emotional states”的论文发表在《Nature Neuroscience》杂志8月刊上。 

 

推荐阅读:斯坦福团队鉴定出与奖赏和厌恶刺激相关的脑回路

 

八、赛业生物CPA1点突变小鼠助力《Gut》慢性胰腺炎领域研究

 

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis)是各种病因引起胰腺组织和功能发生不可逆改变的慢性炎症性疾病。它的发作通常是由与消化蛋白酶或其抑制剂相关的遗传因素决定的。PRSS1、SPINK1和CTRC等基因的突变会改变胰蛋白酶水平和胰腺炎风险。

 

美国波士顿大学的研究人员建立了一个新型的小鼠基因敲入品系,在小鼠Cpa1基因座上携带人CPA1突变p.N256K。通过对这种小鼠品系的研究,他们证实,CPA1突变导致酶错误折叠,并通过ER应激的机制引起慢性胰腺炎。这项重要的成果发表在消化道领域的顶尖杂志《Gut》上。

 

推荐阅读:CPA1突变如何引发慢性胰腺炎

 

九、赛业生物TREK-1条件性敲除小鼠助力《The Journal of Clinical Investigation》心脏领域研究

 

双孔钾离子通道(K2P)是一种背景钾离子通道,广泛分布于各种兴奋和非兴奋细胞中,在维持细胞静息膜电位、动作电位时程、膜电阻输入以及神经递质的释放中发挥重要作用。

 

TREK通道存在于心房和心室组织中,因其在心脏功能中广泛发挥作用而引起人们关注。最近的研究表明,K2P通道是果蝇舒张功能的重要调节剂。然而,TREK通道对于哺乳动物心室收缩和舒张功能有何影响,目前还不大清楚。

 

美国杜克大学医学院的最新研究证实,心脏成纤维细胞中的TREK-1在压力超负荷引起的心脏功能异常中起到关键作用。这项成果于8月发表在《The Journal of Clinical Investigation》杂志上,未来有望应用于心脏功能异常的治疗。

 

推荐阅读:双孔钾离子通道TREK-1介导心脏功能异常

 

更多赛业生物基因工程小鼠引用文献请点击(https://www.cyagen.com/cn/zh-cn/resource/paper.html

 

赛业生物科技

 

赛业生物科技作为实力雄厚的转基因/基因敲除模式动物商业技术平台,每年可构建转基因鼠、基因敲除鼠模型10000例以上,学术引用文献累计达2400余篇,并多次发表在高质量的CNS(Cell/Nature/Science)期刊上。目前赛业生物已服务于全球数千个顶级生命科学实验室和跨国制药公司,是最受国际关注和认可的中国基因工程模式动物商业服务平台。 

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