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人源化小鼠模型在药物研发领域的应用


    

人源化小鼠模型在药物研发领域的应用

 

通过基因修饰的技术方法,将人相关基因直接替换小鼠相关基因建立人源化小鼠模型的方式已被广泛应用于人基因功能研究、肿瘤免疫药物研发、感染性疾病建立以及药物临床前评估等生物医药领域研究。比如,通过对免疫检查点相关的小鼠基因(如CTLA4和PD1等)进行人源化修饰,构建能与抗CTLA4和PD1人源化抗体相互作用的人源化小鼠,为这类抗体药物的临床前筛选与评估提供了有效的工具。

 

另外,近年来在人源化抗体制备的快速发展中,利用基因修饰的方法构建可制备人抗体的人源化小鼠已经成为抗体药物研发的重要研究领域。其中最为成功的例子为美国Regeneron制药公司研发的VelocImmune小鼠。该人抗体人源化小鼠的制备策略是通过多轮基因打靶操作过程,分别用人抗体重链/轻链可变区替换小鼠同源区域获得。该人源化小鼠在受到相应抗原刺激后,可生产针对特异性抗原的含人抗体可变区部分,以及小鼠抗体恒定区的人源化抗体。研究表明,与其他体外DNA重组方法获得的人抗体比较,这类通过人源化小鼠筛选获得人抗体具有更佳有效的亲和力与活性。

 

 

目前,应用基因修饰的方式构建人源化小鼠模型的技术方法主要有以下几种:

 

1) 借助原核注射的方法将人基因导入小鼠体内,达到表达人基因的目的;

 

2) 利用小鼠ES细胞系进行传统基因打靶的方法,达到用人基因定点替换小鼠基因或插入人基因的目的;

 

3) 采用CRISPR/Cas9基因组编辑技术,通过原核注射方式构建特殊目的的人源化小鼠模型;

 

4) TuroboKnockout优化的ES打靶技术,该技术是赛业生物对传统ES打靶技术进行优化,使其在构建人源化小鼠模型的研制中更加高效稳定。

 

在传统ES打靶技术的基础上,赛业生物经过多年的探索努力,推出的TuroboKnockout基因打靶技术不仅保留了传统基因打靶技术的稳定性与成功率,而且提高使ES打靶技术的制备周期大大缩短。

 

赛业生物TuroboKnockout基因打靶技术的建立,将更加有助于构建相对复杂的基因修饰人源化小鼠模型,为应用基因修饰技术制备不同类型的人源化小鼠模型提供了更多的选择。

 

人源化小鼠模型在药物研发领域的应用

 

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