• 我们是谁

独特的人类基因变异驱动人类免疫进化


    

人类基因组中有一个子集是唯一的、不存在于其他任何物种的。目前已经发现300多个,数量还在逐渐增加。这类基因往往与仅发生在人类身上的疾病有关,如神经/精神障碍、自身免疫性疾病以及部分癌症。

 

CHRFAM7A是由位于人类染色体15q13-14上的α7-N乙酰胆碱受体(α7 nicotinic acetylcholine receptor,α7nAChR/CHRNA7)基因在人类进化过程中通过基因重排形成的人类特异性基因,因此CHRFAM7A是一个与CHRNA7接近的杂交基因,编码一种与α7nAChR结构类似的蛋白质。两个基因都由独立的特异启动子调节表达。最近几项遗传学研究表明,CHRFAM7A/CHRNA7基因座和15号染色体上CHRFAM7A的2bp突变与尼古丁依赖、精神分裂症、认知功能障碍和神经退行性疾病有关。

 

 

CHRFAM7A编码一种优势负性抗炎抑制剂,在体外与α7nAChR结合。

 

尽管人们普遍认为,新的、物种特异性基因的出现有助于推动人类表型进化,正如它们在其他物种中所实现的。然而,一直缺乏直接证据表明这些基因与正常人类生物学和/或人类独一无二的疾病发病特点有关。也许,这些基因可能很好地促进了物种适应性,促进了某些正常的人类生理过程,甚至改变了人类的复原能力和对疾病的易感性,但有关它们的直接研究异常困难。

 

这些基因要么在人类疾病动物模型中不存在、要么其他动物有而人类体内没有。迄今为止,有关这些基因生物学意义的研究只能通过人类临床案例加以推断。

 

了解这些物种特异性基因对人类疾病的贡献,及其对转化医学动物模型保真度的影响是首要解决的问题。

 

加州大学圣地亚哥分校(UCSD)Andrew Baird教授课题组发现CHRFAM7A广泛存在于人类组织,特别的是,在人类骨髓中CHRFAM7A相对于CHRNA7的比例过高。这支持了他们之前的假设:CHRFAM7A可能有助于改变人类的免疫系统,使人类对损伤、感染和炎症反应的易感性发生变化。

 

为了创建一个能够评估CHRFAM7A功能的易处理的实验模型,研究人员首先在小鼠细胞中表达CHRFAM7A基因,观察其编码蛋白功能,发现它在3T3成纤维细胞和RAW264-7巨噬细胞中都可以抑制人类α7nAChR配体结合,并且增加了细胞-细胞之间粘附,表型与之前课题组在人类THP1单核细胞中转染CHRFAM7A的结果一致,说明其在小鼠遗传背景下亦被激活了。

 

 

鉴于CHRFAM7A在人类骨髓中的升高表达,课题组委托赛业生物(Cyagen)构建EF1A启动子控制下的CHRFAM7A转基因小鼠品系,非转基因兄弟姐妹小鼠以及野生型C57BL/6J小鼠作为所有实验的对照组。取转基因和非转基因小鼠骨髓培养7天后进行发育和形态学观察。令人意想不到的是,CHRFAM7A表达明显增加了造血干细胞向单核细胞的分化,骨髓中的CHRFAM7A更鼓励单核细胞扩增,而非粒细胞。

 

 

转基因小鼠体内造血干细胞(HSCs)水平升高,让研究人员怀疑体外分化形成升高可能是由于CHRFAM7A导致的骨髓HSC库增加的一种表现。

 

有研究表明人类严重烧伤后,CD34+循环祖细胞数量下降,怀疑这些细胞可能都迁移去了受影响的组织。在这篇论文中,研究人员利用烧伤损伤实验模型诱发紧急骨髓生成和HSCs消耗,正如可能导致死亡的人类SIRS一样。在这个模型中,皮肤灼烧动员了骨髓中的髓细胞,并刺激免疫细胞向肺部等外周组织运输,从而导致HSCs的长期消耗和骨髓衰竭。

 

通过流式细胞仪监测骨髓变化,量化野生型小鼠和CHRFAM7A转基因小鼠烧伤后的LK和LSK细胞的分化和活化减少,与野生型不同的是,CHRFAM7A小鼠烧伤后骨髓中的LK或LSK细胞几乎没有缺失,相反,LSK细胞的百分比显著降低到了与未受伤的野生型小鼠相似的水平。这些发现表明,CHRFAM7A可以避免严重损伤后的骨髓HSC库衰竭。骨髓细胞的调动似乎是损伤依赖性的。这与SIRS样反应的特征,炎症细胞早期和快速动员相一致。与野生型小鼠相比,CHRFAM7A转基因小鼠体内出现了更多分化的骨髓细胞。在受损肺内,粒细胞比例并未表现出显著区别,说明CHRFAM7A表达指导骨髓细胞特异性地分化为单核细胞,大概是为了改变炎症靶组织的细胞反应。

 

本实验利用CHRFAM7A转基因小鼠第一次展示了CHRFAM7A识别并调节小鼠α7nAChR,研究人员怀疑这种相互作用影响了HSC表型,指出一个物种特异性基因的出现如何动员骨髓细胞以及炎症反应。这一机制可能有助于观察人类和小鼠在遗传学上对严重损伤和感染的全身炎症反应的差异。CHRFAM7A代表着一个独特的抗炎途径分子变异,这个变异可能是针对人类治疗的关键。

 

原文检索:Uniquely human CHRFAM7A gene increases the hematopoietic stem cell reservoir in mice and amplifies their inflammatory response