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【文献解读】哺乳动物TRPV1热失活的分子机制及生物学意义


    

说起鸭嘴兽,你首先想到的是不是它那可达鸭同款的嘴巴,毛茸茸的尾巴?作为地球上现存最原始的哺乳动物,鸭嘴兽在2500万年前就已经存在了,它不仅外表奇特,还有许多独特的特征,今天解读的文献就给我们揭示了鸭嘴兽为什么对高于25摄氏度的环境极其敏感。

 

 

TRPV1(transient receptor potential vanilloid 1)是一个分布于外周神经的细胞膜离子通道,可以被辣椒素等化学刺激激活而产生“辣”的痛觉感受,被称为辣椒素受体。同时,TRPV1可以被40摄氏度以上的高温激活,因此被认为是哺乳动物感受外界环境温度变化的重要分子元件。然而TRPV1被高温激活后会迅速发生高温介导的失活。由于TRPV1热失活和热激活两个变构过程紧密偶联,难以有效地对TRPV1热失活的分子机制进行研究,进而无法得知其在哺乳动物生命活动中的功能。

 

2019年5月13日,中科院昆明动物所赖仞研究组与浙江大学杨帆研究组、加州大学戴维斯分校郑劼研究组合作在Nature Communications在线发表了题为Molecular Basis for Heat Desensitization of TRPV1 Ion Channels的研究论文,揭示哺乳动物TRPV1热失活的分子机制及生物学意义。

 

基于物种进化分析和功能研究,研究团队获得了仅发生热激活而不发生热失活的鸭嘴兽TRPV1。在目前的认知范围内,鸭嘴兽TRPV1是哺乳动物中唯一不发生热失活的TRPV1分子,这为接下来的分子水平比较研究提供了重要的模板。借助鸭嘴兽和其他哺乳动物TRPV1通道的嵌合体构建,作者发现当鸭嘴兽TRPV1拥有小鼠TRPV1的N-和C-两个末端结构后即可发生热失活过程。因此,TRPV1的胞内N-和C-两个末端结构可能决定了TRPV1是否发生热失活。

 

非天然荧光氨基酸定点标记和荧光共振能量转移技术进一步观察到,除鸭嘴兽以外的其他哺乳动物TRPV1在发生热失活的过程中N-和C-两个末端结构相互靠近的现象。非天然荧光氨基酸定点标记还帮助研究团队进一步理解了N-和C-两个末端结构相互靠近介导的孔区关闭现象。将非天然荧光氨基酸探测到的化学微环境信息用变构构象模拟技术计算优化后,研究团队最终发现:TRPV1发生热失活依赖于胞内N-端和C-端相互作用,进而带动孔区变构并关闭。而鸭嘴兽的TRPV1不具有热失活的特性,因此不具有这一变构过程。基于这些分子水平的研究结果,TRPV1热失活的结构基础及分子机制已经得到了比较清楚的描述。

 

为探索TRPV1热失活的生物学意义,研究团队委托赛业生物构建了鸭嘴兽trpv1(p-trpv1)基因敲入小鼠。实验发现,野生型小鼠比p-trpv1小鼠更加耐受长时程热刺激,p-trpv1小鼠通过持续的行走来规避热板的刺激。不仅如此,长时程的热板刺激灼伤p-trpv1小鼠足底,但对野生型小鼠并无显著影响。因此,TRPV1热失活的存在大大降低了高等哺乳动物在高温环境下发生灼伤的风险。

 

该研究揭示了TRPV1通道热失活的结构基础、分子机制及其在哺乳动物进化中的重要生物学意义。该研究表明了TRPV1的热失活对于高等哺乳动物而言是一个至关重要的高温保护机制。鸭嘴兽作为最原始的哺乳动物之一,其TRPV1尚未进化出高温介导的“激活-失活”平衡机制。因此鸭嘴兽对高于25摄氏度的环境极其敏感,难以适应其分布地区较高温度的陆地生存环境。 

 

TRPV1热失活的分子机制及其对哺乳动物高温耐受的生物学意义

 

原文检索

Molecular basis for heat desensitization of TRPV1 ion channels.

Nature Communicationsvolume 10, Article number: 2134 (2019).

 

本文由BioArt编译,赛业生物授权编辑转载。