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如何利用动物模型探究Nestin在神经发育过程中的作用机制


    

动物体早期发育过程中,中枢神经系统发育是一个重要事件。Nestin是一种中间丝蛋白,它在哺乳动物神经前体细胞中高表达,已被广泛用作神经前体细胞的标志分子。因此,nestin的表达情况对分析神经系统的进化具有重要作用,同时也可以作为神经系统病变和损伤的快速敏感诊断指标之一。在成体组织中,nestin只在部分具有分化潜能的细胞中表达,如在皮肤、心血管再生过程中表达增高。此外,nestin在多种肿瘤组织中表达增加,蛋白表达量与肿瘤的恶性程度成正相关,因此nestin对研究神经系统病变与肿瘤相关疾病具有重要的意义。

 

Nestin基因敲除小鼠的相关研究表明:nestin+/-基因型的杂合子小鼠中,虽然nestin的表达量大幅减少,但并不引起可见的表型。说明nestin的表达量可能并不影响小鼠的发育和生存。但纯合子小鼠,nestin-/-基因型的小鼠在胚胎发育过程中神经管发育缺陷并致死。这说明Nestin缺失可引起神经管细胞大量凋亡,且导致凋亡的作用和nestin的细胞骨架功能无关。

 

众多研究表明,Nestin表达模式特别:其一般表达于分化未成熟的细胞,细胞分化成熟后其表达下降直至不表达。Nestin过表达能否维持细胞的增殖状态?发育过程中过表达能否影响细胞的正常凋亡过程? Nestin表达部位也特别:一般情况下,nestin表达于细胞质内,但有些细胞又表达于核上。说明nestin可能与DNA或者核蛋白有相互作用,通过影响染色体的形态或者结构来影响其它基因的表达。

 

但Nestin完全性基因敲除小鼠胚胎早期(E10.5)致死限制了对Nestin在干细胞增殖分化作用机制的深入研究。因此,可通过建立Nestin条件基因敲除小鼠模型或过表达小鼠模型,在神经发育不同阶段阶段灭活/增多Nestin基因,在整体、细胞、分子水平观察nestin缺失/增多对组织器官形成、发育、功能的影响,研究Nestin与神经干细胞或者祖细胞增殖、分化、凋亡、迁移的关系。这不仅有助于阐明Nestin在神经发育过程中的作用机制,也为探讨Nestin在其它组织器官(如毛囊、新生血管等)干/祖细胞中的作用机制奠定坚实的基础。

 

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