如何利用动物模型探究Nestin在神经发育过程中的作用机制

动物体早期发育过程中，中枢神经系统发育是一个重要事件。Nestin是一种中间丝蛋白，它在哺乳动物神经前体细胞中高表达，已被广泛用作神经前体细胞的标志分子。因此，nestin的表达情况对分析神经系统的进化具有重要作用，同时也可以作为神经系统病变和损伤的快速敏感诊断指标之一。在成体组织中，nestin只在部分具有分化潜能的细胞中表达，如在皮肤、心血管再生过程中表达增高。此外，nestin在多种肿瘤组织中表达增加，蛋白表达量与肿瘤的恶性程度成正相关，因此nestin对研究神经系统病变与肿瘤相关疾病具有重要的意义。

Nestin基因敲除小鼠的相关研究表明：nestin+/-基因型的杂合子小鼠中，虽然nestin的表达量大幅减少，但并不引起可见的表型。说明nestin的表达量可能并不影响小鼠的发育和生存。但纯合子小鼠，nestin-/-基因型的小鼠在胚胎发育过程中神经管发育缺陷并致死。这说明Nestin缺失可引起神经管细胞大量凋亡，且导致凋亡的作用和nestin的细胞骨架功能无关。

众多研究表明，Nestin表达模式特别：其一般表达于分化未成熟的细胞，细胞分化成熟后其表达下降直至不表达。Nestin过表达能否维持细胞的增殖状态？发育过程中过表达能否影响细胞的正常凋亡过程? Nestin表达部位也特别：一般情况下，nestin表达于细胞质内，但有些细胞又表达于核上。说明nestin可能与DNA或者核蛋白有相互作用，通过影响染色体的形态或者结构来影响其它基因的表达。

但Nestin完全性基因敲除小鼠胚胎早期(E10.5)致死限制了对Nestin在干细胞增殖分化作用机制的深入研究。因此，可通过建立Nestin条件基因敲除小鼠模型或过表达小鼠模型，在神经发育不同阶段阶段灭活/增多Nestin基因，在整体、细胞、分子水平观察nestin缺失/增多对组织器官形成、发育、功能的影响，研究Nestin与神经干细胞或者祖细胞增殖、分化、凋亡、迁移的关系。这不仅有助于阐明Nestin在神经发育过程中的作用机制，也为探讨Nestin在其它组织器官（如毛囊、新生血管等）干/祖细胞中的作用机制奠定坚实的基础。

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