RPS23RG1是神经突触完整性所必需的，其异常导致阿尔茨海默病的发生发展

原文标题：RPS23RG1 is Required for Synaptic Integrity and Rescues Alzheimer’s Associated Cognitive Deficits Biological Psychiatry

期刊：Biological Psychiatry

影响因子：11.501（2018年）

发表时间：2018年8月15日

选用服务：Rps23rg1基因敲除小鼠

研究背景：

阿尔茨海默病（AD，又称为老年痴呆症）是危害老年人生命健康的无形杀手。β淀粉样蛋白和tau蛋白虽然与AD密切相关，但以它们为靶点的药物效果却并不理想。因此，目前需要对AD的发病机理进行深入研究，以便找到新的药物靶点。

在前期研究中，张云武教授和许华曦教授团队鉴定出一种与AD相关的蛋白Rps23rg1，该蛋白及其家族成员可以通过其跨膜区与腺苷酸环化酶相互作用，进而调节AC/cyclic AMP/Protein Kinase A/Glycogen Synthase Kinase-3信号通路，同时抑制Aβ的生成和tau蛋白的过度磷酸化。不过，Rps23rg1家族成员的生理功能仍然不清楚。

研究思路：

研究人员以细胞培养物和Rps23rg1敲除小鼠为对象，来研究Rps23rg1的生理功能和作用机制。

Step 1 RPS23RG1在维持神经突触结构和功能上的作用

Rps23rg1 KO小鼠表现出严重的认知缺陷

将Rps23rg1 KO和WT小鼠的脑切片相比，他们发现皮质和海马结构以及神经元丰度没有明显差异，这表明Rps23rg1并不是小鼠正常发育所必需的。不过，RPS23RG1集中在海马体和突触体中，暗示其在突触可塑性和认知中发挥潜在作用。一系列的行为学实验（T迷宫测试、恐惧条件反射试验等）表明，Rps23rg1介导广泛的认知行为，其缺失严重损害了学习和记忆。

图1.Rps23rg1 KO小鼠表现出学习记忆障碍和突触可塑性受损

Rps23rg1缺失导致神经突触的结构和组成缺陷

Rps23rg1 KO动物的海马CA1区域中成熟树突棘的数量明显减少。免疫细胞化学的结果表明，突触前标志物突触素和突触后标志物PSD-95的共同集合也减少，意味着Rps23rg1 KO神经元中的神经突触减少。电镜分析还发现敲除小鼠的PSD长度和宽度也减少，表明在缺失Rps23rg1的情况下突触结构存在缺陷。

Step 2 Rps23rg1维持神经突触结构和功能上的作用机制

考虑到PSD-93和PSD-95是主要的支架蛋白，研究人员推测Rps23rg1 KO神经元中的结构缺陷可能归因于PSD-93/PSD-95的扰动。Rps23rg1基因的敲除伴随着突触后标志物PSD-93和PSD-95的明显降低，导致严重的记忆衰退以及突触后结构和功能的损伤。研究人员通过体内体外实验验证，发现Rps23rg1通过其细胞内结构域与PSD-93/PSD-95发生相互作用，抑制PSD-93/PSD-95与泛素连接酶MDM2的结合，从而维持神经突触的结构和功能。

图2.Rps23rg1维持神经突触结构和功能上的作用机制

Step 3 PSD-93/PSD-95水平的恢复逆转了小鼠的突触和认知受损

研究人员将表达PSD-93和/或PSD-95的病毒从双侧注射到出生24小时内的Rps23rg1 KO小鼠侧脑室中，并在2月龄时分析小鼠的行为。此外，PSD-93和/或PSD-95的过表达改善了Rps23rg1 KO海马体中受损的LTP反应。这些结果表明，PSD-93/PSD-95水平的恢复逆转了小鼠的突触和认知受损。

图3.Rps23rg1细胞内羧基端衍生肽可逆转Rps23rg1KO小鼠的记忆和突触可塑性损伤

他们还观察到AD患者和AD模型小鼠中Rps23rg1表达的下降，并且这种下降与PSD-93/PSD-95水平的降低呈正相关。于是他们使用Rps23rg1衍生肽进行治疗，发现这不仅能缓解Rps23rg1敲除小鼠的突触损伤和认知功能障碍，还可以缓解AD小鼠模型的疾病症状。

结论：

这项研究揭示了Rps23rg1蛋白对神经突触结构和功能进行调控以及其异常导致AD发生发展的全新机理，该蛋白可以作为AD治疗的新的靶点。

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