军事医学科学院Nature子刊发现去泛素化酶OTUD3在肺癌中的重要作用

去泛素化酶的研究这几年逐渐成为泛素化修饰研究领域的热点问题。越来越多去泛素化酶的功能被揭示，但关于利用基因敲除小鼠模型揭示去泛素化酶的生理功能的报道却不多。究其原因，一方面是由于对去泛素化酶的研究还不够深入；但更重要的是，目前在人体发现的去泛素化酶数量仅有100个左右，与泛素连接酶的数量相去甚远，这意味着一个去泛素化酶可能调控多个底物。相应的，一个底物也将受多个去泛素化酶共同调节，这给去泛素化酶的生理功能研究带来极大的困难。

近期，来自军事医学科学院，大连医科大学的研究人员就发表了题为“The deubiquitylase OTUD3 stabilizes GRP78 and promotes lung tumorigenesis”的文章，在OTUD3分子是PTEN蛋白稳定性重要正调控因子的基础上，进一步发现OTUD3能促进肺癌发生和发展，为了解去泛素化酶在不同组织类型的肿瘤中的不同作用提出了新观点。

这一研究成果公布在Nature Communications杂志上，文章通讯作者为军事医学科学院张令强研究员，以及大连医科大学韩传春副教授。

在细胞内, 泛素-蛋白酶体途径(ubiquitin-proteasome system)是一个重要的蛋白质降解调控系统，通过泛素连接酶(protein ubiquitin ligase, E3)促进底物蛋白多聚泛素化进而促进蛋白底物降解。但同时，泛素-蛋白酶体途径也是一个受严格调控并可逆的过程，去泛素化酶(deubiquitylase, DUB)可介导底物蛋白去泛素化并稳定其蛋白水平。

目前，研究发现能够促进PTEN泛素化(包括单泛 素化与多聚泛素化)的泛素连接酶已有5个[Nedd4- 1(Neural precursor cell-expressed developmentally downregulated gene 4-1)、XIAP(X-chromosomelinked inhibitor of apoptosis protein)、WWP2(WW domain-containing protein 2)、CHIP(C terminus of Hsc70-interacting protein)、TRIM27(tripartite motifcontaining protein 27)/RFP(ret finger protein)]。与p53半衰期很短不同，PTEN蛋白的半衰期相对较长，PTEN在细胞中的内源蛋白水平较高，提示PTEN 蛋白稳定性具有重要的维持机制，张令强研究组认为，去泛素化酶在其中担当了重要角色。但是PTEN去泛素化酶的研究却极少。

为此，张令强研究组通过对人类去泛素化酶库中的接近90个去泛素化酶进行无偏性筛选，发现OTU亚家族中的 OTUD3(OTU domain-containing protein 3)分子可以显著地上调PTEN蛋白水平。

OTUD3定位于人类染色体1p36.13, 是一个迄今研究极少的基因。2015年，张令强研究组在Nature Cell Biology杂志上发文，证实了OTUD3是PTEN的一个至关重要的调控因子，OTUD3–PTEN信号轴发挥了重要的肿瘤抑制作用。

在此基础上，研究人员进一步构建了KrasLSL-G12D/WT/OTUD3 KO 以及 KrasLSL-G12D/WT/OTUD3 TG小鼠肺癌诱导成瘤模型（由赛业生物提供小鼠模型服务），发现KrasLSL-G12D/WT/OTUD3 KO小鼠对肺癌发生的抵抗性增强，生存期延长，而KrasLSL-G12D/WT/OTUD3 TG小鼠对肺癌发生的抵抗性减弱，生存期缩短。

研究人员还进一步发现OTUD3在肺癌中通过去泛素化，稳定GRP78发挥促癌作用，在肺癌细胞中，GRP78是OTUD3的一个特异性底物。GRP78也称为Bip（immunoglobulin heavy chain）或 HSPA5（heat shock protein family A member 5），是热休克蛋白 HSP70家族中一个非常重要的成员。研究发现GRP78具有促进肿瘤增殖、存活、转移和抵抗化疗药物作用。因此，GRP78的表达可作为肿瘤生物标志物用于肿瘤进展和治疗效果的监测。

总体来说，作为泛素化修饰调控系统的重要组成部分, 去泛素化酶的研究不能放弃，随着新技术的出现与改进，动物模型构建效率的提升，去泛素化酶的研究很可能迎来一个新的高峰。

作者简介：

张令强

军事医学科学院放射与辐射医学研究所研究员、博导，科技北京百名领军人才，全军空间生物学基础研究重点实验室主任，蛋白质组学国家重点实验室PI。国家杰出青年科学基金、中国科协“求是”杰出青年奖、中国青年科技奖获得者，全军学科拔尖人才培养对象、总后科技银星、北京市科技新星。主要研究方向为蛋白质泛素化修饰与疾病。作为负责人承担国家杰出青年科学基金、国家自然基金委重点项目、国家973课题、北京市自然基金重点项目等。作为第一和通讯作者在Nature Medicine、Nature Cell Biology、Nature Communications、Cell Reports、EMBO Journal、Cell Research等学术刊物发表论文50多篇。获得北京市科学技术奖一等奖（2013年、署名一）、国家科技进步奖创新团队奖（2013年、署名七），获得8项中国发明专利（其中5项署名第一）。

韩传春

博士，副教授，硕士生导师。2013年毕业于中国科学技术大学细胞生物学专业，同年回大连医科大学工作， 2015年被评为硕士生导师。多年来一直致力于肿瘤发生和发展的分子机制的研究，曾先后主持完成国家、省级课题各一项。至今共发表论文7篇，影响因子大于52，论文被国内外杂志引用数多次。

原文标题：

The deubiquitylase OTUD3 stabilizes GRP78 and promotes lung tumorigenesis

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