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为什么要用基因修饰小鼠进行研究?

2001年,拉斯克基础医学奖颁发给一项极具有创造性和影响力的技术发明: 一种对小鼠基因组进行人工改造的方法——敲除基因。

 

故事可以追溯到1987年,Capecchi和Smithies根据染色体同源重组的原理,在小鼠胚胎干细胞(mES)水平首次实现了外源基因的定点整合,这就是广为人知的ES基因打靶技术

 

应用这种技术,科学家和医生们可以制备“基因修饰”小鼠模型。由于人类与小鼠基因共享程度高,这些被“基因修饰”的小鼠成为了人类疾病最佳实验模型。广义的“基因修饰”,除了基因敲除,还包括过表达,基因敲入,基因点突变等。随着Crispr/Cas9编辑技术的成熟,基因修饰小鼠的制备难度进一步降低,因而应用频率也就越来越高。

 

而应用基因修饰小鼠进行研究究竟有何意义呢?

 

01、发现基因功能

 

基因修饰小鼠被广泛应用于基因功能的研究中,由于小鼠与人类基因的相似性,可以将这些基因的功能类推至人类身上。

 

例如中科院专家通过肝脏特异性Arid1a敲除小鼠进行研究,发现Arid1a可特异的调控肝细胞重编程。若在肝细胞中特异性敲除Arid1a基因,会抑制肝脏门静脉损伤所诱导的肝细胞去分化,导致肝脏的损伤修复出现缺陷。

 

02、研究人类疾病机制

 

利用基因编辑技术在小鼠身上模拟人类疾病,是研究疾病发病机理的最佳手段。

 

例如Tnfrsf11b敲除小鼠模型具有典型的骨质疏松症和动脉钙化的表型(简称“骨质疏松小鼠”),可以为“人类骨质疏松症”治疗药物的筛选和评价、骨质疏松基因治疗、破骨细胞和成骨细胞的相互作用机制等研究提供理想的动物模型和新型研究手段,具有重要的理论意义和应用价值。

 

03、加速药物研发和药效评估

 

基因修饰小鼠对药物研发做出的贡献不容小觑。基因修饰的疾病模型小鼠是药物开发不可或缺的研究工具;另外,在近来火热的肿瘤免疫治疗领域中,免疫检查点基因修饰人源化小鼠也为抗体药物的临床前药效评价提供可靠模型。

 

赛业

 

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