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新冠靶点新视角四:跨膜糖蛋白CD147


    

在2003年爆发SARS之后,一系列应对病原的研究应运而生,很多发现对于疫苗以及抗病毒药物的开发具有重要的意义,2019年SARS-CoV-2的肆虐,给全球经济和安全造成了巨大的损失,由于这次新型冠状病毒与当初的SARS-CoV具有相似的特征,不仅在与宿主受体ACE2的结合方式上相似,病理上也有很多类似的地方,于是关于SARS的研究对如今的SARS-CoV-2均具有借鉴意义。

 

在之前的SARS研究中已经证明,CD147促进SARS-CoV侵袭宿主细胞(或者CD147在SARS-CoV侵袭宿主细胞中发挥了重要作用),CD147-拮抗肽9与HEK293细胞的结合率非常高,对SARS-CoV具有明显的抑制作用,于是研究者就将CD147作为候选靶基因,对SARS-CoV-2的感染进行研究。第四军医大学国家分子医学转化科学中心及细胞生物学系在近期的研究中表明CD147可能作为SARS-CoV-2 Spike蛋白的宿主受体,参与病毒与细胞之间的相互作用,帮助病毒入侵。该研究首先在体外进行抗病毒测试,结果表明,抗CD147的人源化抗体Meplazumab可显著抑制病毒入侵宿主细胞,之后,研究者又检测了CD147与Spike蛋白的亲和性,同时又用免疫共沉淀的实验验证了两个蛋白之间的结合,免疫电镜结果观察到SARS-CoV-2感染的Vero E6细胞中CD147与Spike蛋白共定位,因此,在这项研究中,作者认为CD147可以作为抗病毒药物开发的新靶标。该研究通过体外实验验证了其相应抗体药物的安全性,而且这种受体阻断药物的开发,不会受到病毒变异的影响,因此,对于治疗COVID-19的特定抗病毒药物开发而言,与ACE2正向保护功能相比,CD147似乎是个更值得关注的靶点。

 

CD147,也称为basigin,Emmprin,是一种跨膜糖蛋白,Ig超家族的成员之一,被认为是细胞外基质金属蛋白酶(MMP)的有效诱导剂,能够诱导各种MMP的合成。

 

CD147分子及其与单抗E11F4之间的作用

CD147分子及其与单抗E11F4之间的作用

(引自Nabeshima et al. 1999)

 

上图展示的是CD147分子示意图,CD147定位于质膜上,由两个胞外免疫球结构域(ECI和ECII)、一个跨膜结构域和一个胞内结构域组成。该单克隆阻断抗体EIIF4与ECI发生反应,激活ECI区域的免疫活性。胞外结构域中的180位脯氨酸和181位甘氨酸残基对于CD147介导的信号转导和趋化活性至关重要。

 

CD147可在所有白细胞、血小板和内皮细胞上表达,通过与亲环蛋白、单羧酸盐转运蛋白(MCT)、Caveolin-1和整合蛋白等相互作用,影响多种生理和病理活动的发生,例如哮喘性肺炎、类风湿性关节炎、心肌梗塞和缺血性中风。它的主要生物学作用分为三个领域:癌症、炎症和免疫。CD147通过调节MMP和MCT促进癌细胞侵袭和转移,对T细胞活化存在潜在的负调控,在与病原互作方面也有报道表明CD147是HIV-1病毒和疟原虫感染进入宿主的共同受体。

 

CD147的主要功能,我们从以下几个方面进行详细论述:

 

1. CD147与神经系统:CD147表达于血脑屏障内皮细胞、脉络膜上皮细胞和视网膜色素上皮细胞,可作为血脑屏障的标志物,与人体正常血脑屏障的功能相关。CD147分子可参与神经元与神经胶质细胞的相互作用。也有研究表明,CD147可能在受损的多巴胺神经纤维的再生中发挥作用。在阿尔茨海默症(AD)的研究中,CD147基因敲除小鼠AD转基因小鼠模型具有类似的行为表型。

 

2. CD147与视觉:CD147与单羧酸盐转运蛋白的相互作用,可以在视觉感光性方面发挥重要作用,因为CD147分子可以形成二聚体,与MCT1和MCT4形成复合物,发挥类似于分子伴侣的活性。而MCT活性的缺失,会损伤感光细胞的功能。

 

3. CD147与炎症及病毒感染:CD147是环孢素A(CyPA)的受体,CyPA位于细胞内,当有炎症反应时可以分泌到胞外,分泌的CyPA可以趋化中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞。CyPA是一种广泛分布的细胞蛋白,被认为可以辅助蛋白折叠并起分子伴侣的作用。研究表明,CD147可以与HIV-1和牛痘病毒粒子整合,通过与细胞受体相互作用或其他途径,再与整合的CyPA一起在病毒入侵或复制中发挥作用。

 

体内实验表明,CD147分子在活化的T细胞上高表达,且CD147基因敲除小鼠表现出淋巴细胞反应异常,表明其在炎症的发生中发挥一定的作用。

大量实验表明,CD147参与机体众多生理和病理的过程,CD147也被发现在肿瘤组织中的高表达,促进肿瘤的生长与浸润,因此,目前它已经作为肿瘤研究的一个重点靶分子。鉴于CD147在参与炎症和病毒互作等过程中起着重要的作用,我们有必要对CD147的功能进行深入研讨。

 

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