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赛业神经科学云课堂第一期:无药可救的神经退行性疾病

赛业神经科学云课堂第一期:无药可救的神经退行性疾病

世界卫生组织预测,到2040年,神经退行性疾病将会取代癌症,成为人类第二大致死疾病。然而目前世界范围内还没有任何一种药物能够有效治疗神经退行性疾病。

 

老龄化时代不可忽视的疾病:神经退行性疾病

 

神经退行性疾病(Neurodegenerative Disease, NDD)是一类发生在神经系统中,造成神经元及其附属树突、轴突和突触,以及遍布神经系统的胶质细胞发生损伤或者功能失常的疾病。神经退行性疾病和很多疾病一样,在发病之前会有一段潜伏期,但由于此时身体组织发生的病理改变较小或代偿效应而往往不易被发觉。由于人类神经系统几乎不可再生,病情的加重是不可逆的。如果NDD发生在中枢神经系统中(事实上大部分NDD就是中枢系统疾病),那么随着疾病的发展,其他与神经系统有关或无关的病症会相继发生,最终导致患者死亡。其实即使在没有其他类型疾病并发的情况下,仅仅中枢神经系统NDD的发展也会使患者死亡。

 

神经元丢失和突触受损是NDD的重要特征。与普通衰老造成的正常神经功能缓慢降低不同,NDD中神经死亡和失能的速度极快。很多NDD都有非正常蛋白或者肽段(如Aβ,tau,α-synuclein等)聚集现象的发生,但这种非正常蛋白聚集和疾病是否存在因果关系至今仍然充满争议。但无论如何,在没有找到更好的靶点之前,抑制这些有害蛋白的产生和聚集仍然是NDD药物开发最重要的方向。

图1. 主要神经退行性疾病及其损伤脑区[1]

图1. 主要神经退行性疾病及其损伤脑区[1]

 

遗传和基因改变是很多NDD的危险因素,环境中的物理、化学和生物刺激(如外伤,某些杀虫剂和感染)也会提高NDD的发病率。除此以外,目前与神经退行性疾病相关性最紧密的就是年龄了。随着人类医疗科技水平的进步和生育率的降低,全球已经不可避免地进入了老龄化时代,神经退行性疾病的危害也逐渐显现出来。要知道,人类的平均寿命从不到30岁,到现在的70岁以上,只用了短短200多年的时间,这在自然进化的时间维度上看几乎就是一瞬间。显然,上帝没有准备预案,并没有设计出与这么长寿命相匹配的人类身体构造,这也让很多在200多年前罕见的疾病如癌症和神经退行性疾病取代众多传染性疾病,从而登上了疾病舞台的中心。

图2. 人类寿命迅速增加[2]

图2. 人类寿命迅速增加[2]

 

神经退行性疾病药物开发艰巨

 

令人沮丧的是,现今几乎所有的神经退行性疾病都没有有效的治疗手段,治愈暂且不提,缓解症状的手段方面也乏善可陈。与已经可以控制成慢性病的心血管疾病和治疗方式近年来突飞猛进的肿瘤相比,各种假说都没有办法很好地诠释神经退行性疾病的病因,用一败涂地形容该领域的临床研究也不为过。以此类疾病中发病率最高的阿尔茨海默症为例,其药物开发成药率不足1/200,低到让科研单位和药企怀疑人生(与丙肝2%的成药率和制药行业平均4.1%的成药率相比,简直惨不忍睹),以至于存在30年的Aβ致病假说都开始立足不稳,备受质疑,不过目前也没有更好的假说出现,只能凑合着继续用。

图3. 阿尔茨海默症药物开发成药率低[3]

图3. 阿尔茨海默症药物开发成药率低[3]

 

年龄增长造成神经退行性疾病高发

 

与NDD最相关的因素就是年龄了,从图3我们可以看到无论是阿尔茨海默症(AD),帕金森(PD)还是渐冻症(ALS),其发病率都与年龄有着显著的相关性。年龄的增长会使生命体发生九种不利的改变:

1. 基因组不稳定性增加(genomic instability)

2. 端粒缩短(telomere attrition)

3. 表观遗传学改变(epigenetic alterations)

4. 蛋白内稳态丧失(loss of proteostasis)

5. 营养感应失调(deregulated nutrient sensing)

6. 线粒体功能异常(mitochondrial dysfunction)

7. 细胞间信息传递改变(altered intercellular communication)

8. 干细胞枯竭(stem cell exhaustion)

9. 细胞衰老(cellular senescence)

 

这些改变会导致神经元之间连接的突触逐渐丢失,以及神经系统的炎症反应,以及最后造成神经元的死亡。在发生退行性病变的组织细胞中基本都能观察到上述现象,只不过发生的时间顺序和强弱有所差别。

图4. AD/PD/ALS发病率及衰老的标志[4]

图4. AD/PD/ALS发病率及衰老的标志[4]

 

神经退行性疾病分类

 

NDD往往伴有多种神经并发症,在分类上具有一定的困难,相互之间往往很难做到泾渭分明。比如即便是像AD这样以记忆认知功能丧失为主的NDD,也会在后期体现出运动和社交障碍。而以运动协调性障碍为主的PD患者也会逐渐发生认知功能的下降。较为常见和出名的神经退行性疾病除了AD和PD外,还有亨廷顿舞蹈症(Huntington Disease,简称HD),渐冻症(Amyotrophic Lateral Sclerosis,简称ALS),此外还有很多名字又长又拗口的罕见病。在这里小编根据病症的不同,大致将这些疾病分成了5类。

 

1. 运动姿态失调类

这类病症主要表现为运动能力的失调,注意这里的运动能力改变主要是因为神经系统的司令部——大脑发生了病变,导致对地方肌肉运动的指挥失灵,从而造成震颤、僵直、肢体协调能力下降等症状。这类的代表就是帕金森,亨廷顿综合征以及多发性硬化等发病率相对较高的NDD,其中帕金森综合征的发病率仅次于阿尔茨海默症的神经退行性疾病,也是赛业生物神经科学云课堂下一期的主角。

图5. 运动姿态失调

图5. 运动姿态失调

2. 缓发性肌无力萎缩

这里的肌无力有的是因为肌肉萎缩,有的则并非与肌肉萎缩直接相关,其中最为人熟知而且发病率最高的就是渐冻症了,它的学名是肌萎缩性侧索硬化症,霍金和冰桶挑战让这个疾病家喻户晓,不过这个病的发病率相对AD和PD而言并不算高,只有十万分之一左右。这类NDD的病变部位一般在脊髓、脑干和运动皮层;最明显的特征是肌肉无力和萎缩,此外,患者还常常伴有咀嚼困难、面瘫、吞咽困难等症状。大多数人到中年开始发病,患病2-5年内死亡。

图6. 缓发性肌无力萎缩

图6. 缓发性肌无力萎缩

 

3. 记忆认知相关退行性疾病

可以分为两类渐进性痴呆,一类明显伴随其他症状,一类以痴呆为主要症状。前者以亨廷顿舞蹈症为代表,顾名思义,它既属于中枢神经系统病变导致的运动障碍,又属于记忆认知障碍中的一种。后者则是以AD为代表,该疾病在很长时间内对其他神经功能影响较小。这类NDD的主要病变位置发生在大脑皮层中的颞叶和额叶部分,以及对学习记忆至关重要的海马及其邻近区域。这类疾病绝大多数都是发生在60岁以后,在60岁就退休的时代还好,不过老龄化造成退休时间推后,因此这类NDD会造成劳动力的减少,并且由于发病率高,持续性长,也会占用大量的医疗护理资源。仅就AD而言,60-69岁之间的发病率为0.3%,70-79岁之间的发病率为3.2%,超过80岁则达到了10.8%。因此,各大药企和科研机构在这个领域中的投入也是NDD中最大的。

图6. 缓发性肌无力萎缩

图7. 记忆认知相关神经退行性疾病

 

4. 渐进性共济失调综合症

渐进性共济失调(Progressive Ataxia)是一类比较复杂的疾病,教科书上的定义是“长期、渐进性的小脑疾病”。脑和脊髓这种指挥系统的损伤会导致运动协调不良、平衡障碍和步态改变等,由于各种外部和内部的损伤导致的渐进性共济失调是NDD中的一大类。小脑在这类疾病中处于核心地位,但部分情况下其他神经组织和系统也会发生一些改变。不同共济失调的划分主要以发病起始时间,是否具有遗传性以及是否伴有其他神经系统相关症状作为依据,比如只有小脑发生病变的小脑皮质共济失调(Pure Cerebellar Ataxias),或者小脑和脊髓同时出现异常的脊髓小脑共济失调(Spinocerebellar Ataxias)。但仍有一些对分类系统极不友好的共济失调掺在其中,由于这种疾病可能掺杂大脑皮层和海马、视网膜神经细胞、视觉神经、听觉神经、外周神经等多种不同神经系统病变的因素,便被直接归入了复杂小脑共济失调(Complicated Cerebellar Ataxias)这个分类。

图8. 渐进性共济失调综合症

图8. 渐进性共济失调综合症

 

5. 感知系统障碍

这类NDD有混合感觉和运动神经的疾病和单纯的视觉性或听觉性的病变。大多不会直接威胁到患者的生命,但也会对其生活质量和行为能力造成严重影响。相对而言退行性视觉失明综合征对人们的生活影响比较大,发病时间也不仅仅局限在老年。相对于前面四大类,这类疾病具有较高的遗传性。

图9. 感知系统障碍综合症

图9. 感知系统障碍综合症

 

好了,神经退行性疾病列举完毕。为了让同学们对这类严重降低人类生活质量的疾病有所了解,我们将会在赛业生物神经科学云课堂持续对各种主要的神经退行性疾病的流行状态、病理分子机制及相关动物模型进行详细介绍,敬请期待!

 

参考文献及图片来源:

1. Bertram, L. (2005). The genetic epidemiology of neurodegenerative disease. Journal of Clinical Investigation, 115(6), 1449–1457. doi:10.1172/jci24761

2. https://ourworldindata.org/life-expectancy

3. Calcoen, D., Elias, L. & Yu, X. What does it take to produce a breakthrough drug?. Nat Rev Drug Discov 14, 161–162 (2015). https://doi.org/10.1038/nrd4570

4. Hou, Y., Dan, X., Babbar, M. et al. Ageing as a risk factor for neurodegenerative disease. Nat Rev Neurol 15, 565–581 (2019). https://doi.org/10.1038/s41582-019-0244-7

5. Allan H. Ropper, Martin A. Samuels, Joshua Klein, Sashank Prasad. Adams And Victor’s Principles Of Neurology (2019) McGraw-Hill Education

 

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