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【Weekly gene 】阿尔茨海默病致病基因之APP(Amyloid Precursor Protein)


    

阿尔茨海默病致病基因之APP(Amyloid Precursor Protein)

 

基因是很多人类疾病的内在因素,对疾病相关基因的研究是生命医学研究领域的主流,如何快速了解研究疾病相关的基因以及这些基因的概况?一篇篇去读文献搜集筛选实在耗时耗力,为此,赛业生物的新栏目《Weekly gene》上线啦,每周二为您介绍一个基因,让您每周快速了解一个基因,期待您的持续关注哦。今天我们要讲的主角就是APP基因。

 

基因基本信息

1. 人类APP基因

基因位置:21号染色体(21q21.3)

全长:290kb,跨越18个外显子

氨基酸范围:639-770AA

保守性:线虫,果蝇,所有脊椎动物

剪切产物:sAPPα, sAPPβ, Aβ, C83, C99, AICD, P3

细胞定位:膜蛋白

蛋白分子量:~87kd

主要蛋白氨基酸数量:770,695,751

家族基因:APLP1, APLP2

 

2. 小鼠APP基因

基因位置:16号染色体(16 C3.3;)

全长:222kb,跨越19个外显子

敲除:长时程增强,学习记忆受影响。赛业红鼠库可提供APP完全性敲除小鼠和APP条件性敲除小鼠

过表达:长时程增强减弱

常用模型:5×FAD, 3×Tg, APP/PS1, APPswe

 

2. 大鼠APP基因

基因位置:11号染色体(11q11)

全长:217kb,跨越18个外显子

敲除:无验证数据

过表达:无信息

常用模型:APP21,APPKI, APPPS1

 

APP基因研究概况

APP编码淀粉样前体蛋白,其本身主要生理功能研究并未十分透彻,但其部分突变会导致Aβ产量的增加,或者Aβ更易聚集。Aβ的聚集(无论是寡聚体还是老年斑)会导致细胞钙信号的紊乱和线粒体功能的失调,进而导致突触的丧失和神经元的死亡,以及一系列神经炎症的产生,这就是目前占据AD致病假说统治地位的Aβ假说。另有研究认为Aβ为AD副产物,在AD早期对神经元有保护作用。

 

通常情况下APP由ADAM10(一种α剪切酶)剪切,这种剪切会直接将Aβ拦腰截断,因此也就杜绝了Aβ的产生;但当APP首先被BACE1剪切时,则有了产生Aβ的前提。在众多家族性AD中APP突变可以大致分为三类,如果突变发生在β剪切酶切割位点(如swe等),会造成β剪切的增加;如果突变发生在γ剪切酶切割位点(如Flo,Lon等),也会导致Aβ表达的增加。如果突变发生在Aβ内部(如Iow,Dut等),则会通过改变Aβ的聚集能力诱发AD。此外,AD患病组织中也发现如IDE, NEP, ECE, ACE, MMP等参与Aβ清除的酶活性也发现有所降低。近年来,也有发现APP的部分突变能够降低AD的发病概率。

 

图1. APP突变和剪切

图1. APP突变和剪切,图片来源:推荐参考文献1

 

阿尔茨海默病是世界上最常见的神经退行性疾病之一。临床表现为细胞外淀粉样斑块和细胞内神经纤维缠结,导致神经元功能障碍和细胞死亡。Aβ影响钙稳态,线粒体氧化应激、能量代谢和葡萄糖调节,最终导致神经细胞死亡。阿尔茨海默病的特征还包括存在神经纤维缠结。这些缠结是微管相关蛋白Tau过度磷酸化的结果。尽管其他激酶如PKC, PKA, Erk2也参与其中,但Tau的磷酸化主要是由GSK-3 和CDK5激酶造成的,。Tau蛋白的过磷酸化导致Tau蛋白从微管中分离,导致微管失稳和细胞内Tau蛋白的寡聚。神经纤维缠结是Tau齐聚的结果,并导致神经元凋亡。目前有研究发现Aβ的毒性是造成Tau过度磷酸化的元凶之一。

图2. AD信号通路

图2. AD信号通路,图片来源:Cell Signaling Technologyl

 

APP基因在人体组织的表达

APP在成年人的脑组织中高表达。此外在甲状腺和肾中的表达量也很高。但在其他主要脏器及消化道组织中中表达丰度较低。

 

图3:APP的表达

图3:APP的表达,图中数值为相对表达量,数据来源:NCBI。

 

推荐参考文献:

[1] The amyloid cascade hypothesis for Alzheimer's disease: an appraisal for the development of therapeutics. Nat Rev Drug Discov 10, 698–712 (2011).

[2] Alzheimer's Disease Mechanisms and Emerging Roads to Novel Therapeutics[J]. Annual Review of Neuroence, 2016, 39(1):57.

[3] Christiane R . Alzheimer's Disease and the Amyloid Cascade Hypothesis: A Critical Review[J]. International Journal of Alzhmers Disease, 2012, 2012:369808.

 

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