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【Gene of the Week】帕金森病致病基因之PRKN

帕金森病致病基因之PRKN

 

想调整研究方向,获得学术研究突破口?想获得论文选题思路,提高发文命中率?你需要了解学科发展态势和未来走向!赛业生物专栏《Gene of the Week》每周会根据热点研究领域介绍一个基因,详细为您介绍基因基本信息、研究概况和应用背景等,助您保持学术研究敏锐度,提高科学研究效率,期待您的持续关注哦。今天我们要讲的主角是和帕金森病相关的PRKN基因。

 

基因基本信息

PRKN基因敲除小鼠

备注:标有√的意为赛业红鼠库有该种保存状态的小鼠

 

PRKN基因研究概况

Parkin是由PRKN基因编码而来的,该基因长达138万bp,是人类最大的基因之一,小鼠和大鼠的PRKN基因的长度也在120万bp左右。人类的Parkin蛋白由465个氨基酸构成,该蛋白是一种E3泛素连接酶,负责将死亡标签——泛素贴在无用的蛋白上,让蛋白酶识别分解。PRKN在人和大小鼠中的基因长度差别不但,但主要形式的RNA却有很大区别,人类的主要转录本的长度几乎是大鼠的2.7倍,不过蛋白的氨基酸碱基数量却是一致的。

 

Prkn是一种帕金森病(PD)隐性基因,也就是说需要该基因出现隐性纯合时人类才会患病。图1显示的是Parkin蛋白的不同结构和突变。从左到右分别是泛素结合区(UBL),连接区(Linker),0号环指结构域(RING0), 典型的结构RBR(RING1-IBR-RING2),其中的REP结构富含半胱氨酸。

图1. 人群中突变的位点,红色表示致病位点,黑色表示影响不明

图1. 人群中突变的位点,红色表示致病位点,黑色表示影响不明。DOI: 10.3233/JPD-160989。

 

在PD中,Parkin蛋白主要影响线粒体功能,钙离子稳态,突触功能,溶酶体/蛋白酶降解功能,神经炎症,蛋白折叠,凋亡以及氧化和例子损伤;该蛋白同时在肿瘤中发生中也有重要的作用,不正常的Parkin蛋白功能会导致生长增殖抑制不受控,激活持续的增值信号,造成细胞能量失调,抑制细胞死亡,影响基因组的稳定性,诱导血管生成等。

图2. Parkin在帕金森病和肿瘤中的作用

图2. Parkin在帕金森病和肿瘤中的作用。DOI: 10.1007/s12035-018-0879-1。

 

在正常情况下,Parkin(PARK2)能将CyclinE和其他蛋白标记上泛素,引导蛋白酶对其进行降解,而当蛋白编码基因突变导致蛋白基因异常时,将无法正常的形式泛素化的功能,从而导致一些细胞周期蛋白和其他功能性蛋白的聚集,在具备有丝分裂条件的细胞中肯能引起异常增殖,在无法有丝分裂的的神经元中引起凋亡(图3)。

图3. 引自DOI: 10.1007/s12035-018-0879-1

图3. 引自DOI: 10.1007/s12035-018-0879-1。

 

PRKN基因在人体组织的表达

图4. 人和小鼠SNCA基因mRNA相对表达量

图4. 人和小鼠SNCA基因mRNA相对表达量。在脑组织和睾丸中该基因的表达明显高于其他组织,此外人类中心脏和肾脏也有高表达,甚至超过了该基因的传统研究组织——大脑;此外人类肾上腺中也有高于平均值的表达(表达信息为归一化的相对值,而非直接RPKM数据;同物种内部比较,小鼠和人之间无可比性)。信息来源:NCBI。

 

自上世纪90年代第一个帕金森病致病基因—SNCA被鉴定以来,遗传因素在帕金森病发病机制中的作用越来越受到关注。赛业可提供几种帕金森遗传风险相关基因编辑小鼠,如有需要,欢迎联系我们~

小鼠模型 保存状态
Snca敲除小鼠 活体
Snca条件性敲除小鼠 冻存精子
Lrrk2敲除小鼠 活体
Lrrk2条件性敲除小鼠 冻存精子
Pink1敲除小鼠 活体
Pink1条件性敲除小鼠 冻存精子
Park7(DJ-1)敲除小鼠 冻存精子
Park7(DJ-1)条件性敲除小鼠 冻存精子
Park2(PRKN)敲除小鼠 冻存精子
Park2(PRKN)条件性敲除小鼠 冻存精子

 

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推荐文献:

1. Wahabi, K., Perwez, A. & Rizvi, M.A. Parkin in Parkinson’s Disease and Cancer: a Double-Edged Sword. Mol Neurobiol 55, 6788–6800 (2018). https://doi.org/10.1007/s12035-018-0879-1.

2. Truban, Dominika et al. ‘PINK1, Parkin, and Mitochondrial Quality Control: What Can We Learn About Parkinson’s Disease Pathobiology?’ 1 Jan. 2017 : 13 – 29.

3. Auluck PK, Caraveo G, Lindquist S. α-Synuclein: membrane interactions and toxicity in McGregor MM, Nelson AB. Circuit Mechanisms of Parkinson's Disease. Neuron. 2019;101(6):1042-1056.

 

关于赛业

赛业生物历经15年发展,已服务全球数万名科学家,产品和技术已直接应用于包括CNS(Cell,Nature, Science)三大期刊在内的4500余篇学术论文。除了提供基因敲除基因敲入条件性基因敲除模型定制服务外,赛业生物还有专业的手术疾病模型团队,可以提供多种复杂精细的小动物手术疾病模型;药物筛选评价小鼠平台可以提供从欧美行业领袖引进的免疫缺陷鼠、用于心血管及阿尔茨海默症等研究的人源化小鼠;国际标准化无菌鼠技术平台可以提供无菌鼠、无菌动物定制服务、微生物菌群移植服务等基于无菌动物模型的各类产品和服务,结合赛业生物成熟稳定的基因编辑小鼠平台,还可帮助您研究菌群与基因的互作机制。

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