【Gene of the Week】神经退行性疾病致病基因之TARDBP

想获得国自然选题思路，提高国自然基金申请命中率？想调整研究方向，获得学术研究突破口？有机会发高分文章？你需要了解学科发展态势和未来走向！赛业生物专栏《Gene of the Week》每周会根据热点研究领域介绍一个基因，详细为您介绍基因基本信息、研究概况和应用背景等，助您保持学术研究敏锐度，提高科学研究效率，期待您的持续关注哦。今天我们要讲的主角是肌萎性侧索硬化症、额颞叶痴呆等神经退行性疾病的致病基因TARDBP。

基因基本信息

TARDBP基因研究概况

TARDBP基因编码的TDP-43 (TAR DNA binding protein 43)蛋白与DNA和RNA都能进行结合，在细胞内的RNA转录，选择性剪切和mRNA的稳定性调节方面都发挥着重要的功能。其为人所知主要是该蛋白的聚集和泛素化形成的蛋白质包涵体在肌萎性侧索硬化症ALS (amyotrophic lateral sclerosis)和额颞叶痴呆FTLD (frontotemporal lobar degeneration)患者的受损区域细胞中均能检测到。并且在大约1/3的阿尔茨海默病患中也能检测到TDP-43的异常变化。目前，在家族性ALS病例中已经鉴定出了40多个TARDBP的突变。

图1. TDP-43结构及疾病相关突变。从左到右，TARDBP有101个氨基酸的氨基末端（NTD）；接下来是两个RNA识别区（RNA recognition motifs， RRM），91个氨基酸的RRM1和74个氨基酸的RRM2；在NTD中还有一个16氨基酸的核定位信号（NLS）;一个11个氨基酸的核转运信号区（NES）；最后是富含甘氨酸的C末端，而线粒体定位区（M1,M3和M2）则分散在不同的区域；此外在甘氨酸富集区内还有一小段谷氨酸/天冬氨酸富集区（Q/N）。整个甘氨酸富集区是ALS相关突变最为频繁的区域。不同颜色的突变信息表示与不同的疾病相关，sALS表示散发性ALS相关突变，fALS表示家族性ALS相关突变，FTLD标志额颞叶痴呆。下方的蛋白质示意图分别表征TDP-43的N端，两个RNA识别区以及C端的三维结构。信息来源：https://doi.org/10.3389/fnmol.2019.00025。

图2. TDP-43的功能。TDP-43在细胞核中参与mRNA相关的过程，如转录、剪接、维持RNA的稳定性以及miRNA和lncRNA的加工。它的主要功能是在细胞核中完成的。但也在细胞核和细胞质之间穿梭。在细胞质中，TDP-43参与胁迫颗粒（stress granule）和核糖核蛋白(RNP) 转运颗粒的形成以及后者的翻译等过程https://doi.org/10.3389/fnmol.2019.00025。

图3. 与TDP-43相互作用的蛋白。

基于ALS的家族性遗传基因数量是神经退行性疾病中最多的，所以其模型种类数量也非常庞大，但每个基因突变的频率或者说是家族数量都很少，赛业生物针对最常见的SOD1，tdp-43等已经开发了相应的疾病模型，而且针对ALS其他相关基因的模型也在持续开发中。

赛业生物深耕生物领域多年，在神经疾病特别是神经退行性疾病方面的研究中积累了丰富的经验，针对各个神经退行性疾病的重要靶点，赛业生物开发相应的基因编辑动物，帮助您研究神经退行性疾病发生发展机制、药物筛选及疗效评价。如有需要，欢迎联系我们咨询。

参考文献：

1. Prasad A, Bharathi V, Sivalingam V, Girdhar A, Patel BK. Molecular Mechanisms of TDP-43 Misfolding and Pathology in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Front Mol Neurosci. 2019 Feb 14;12:25. doi: 10.3389/fnmol.2019.00025. PMID: 30837838; PMCID: PMC6382748.

2. Kukreja L, Shahidehpour R, Kim G, Keegan J, Sadleir KR, Russell T, Csernansky J, Mesulam M, Vassar RJ, Wang L, Dong H, Geula C. Differential Neurotoxicity Related to Tetracycline Transactivator and TDP-43 Expression in Conditional TDP-43 Mouse Model of Frontotemporal Lobar Degeneration. J Neurosci. 2018 Jul 4;38(27):6045-6062. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1836-17.2018. Epub 2018 May 28. PMID: 29807909; PMCID: PMC6031584.

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