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【每周一鼠】聚焦新药研发:BRGSF重度免疫缺陷小鼠

疾病动物模型是研究人类疾病发生发展机制、药物筛选及疗效评价必不可少的工具,好的疾病动物模型可以加快新药的研发速度。你还在为不知道选择什么小鼠模型发愁吗?你还在为造模发愁吗?赛业生物新栏目《每周一鼠》上线啦,每周更新,为大家讲解一个疾病小鼠模型的故事,希望对大家了解不同的疾病小鼠模型有所帮助。

 

听完上周的赛业生物云课堂,想必你对BRGSF重度免疫缺陷小鼠及经过人CD34+造血干细胞移植重建后得到的BRGSF-HIS人免疫系统重建小鼠的特点和应用都有了一定的了解,今天就让我们复习总结一下吧。

 

BRGSF重度免疫缺陷小鼠

BRGSF重度免疫缺陷小鼠

BRGSF小鼠是目前市面上免疫缺陷程度最高的小鼠之一,对各种来源的CDX和PDX高度兼容,可用于实体瘤和血液瘤研究。与N*G小鼠不同,BRGSF小鼠为BALB/c背景,其体内拥有完整的补体级联反应,也可用于研究补体依赖的细胞毒性(CDC)机制。BRGSF-HIS小鼠由BRGSF小鼠经人CD34+造血干细胞移植重建而得到,具有所有主要的人造血干细胞分化亚群,人源髓系细胞分化完全,人源细胞长效存在,实验窗口期长,且无贫血现象。

 

品系名称:BALB/c Rag2tm1Fwa Il2rgtm1Cgn SirpaNOD Flk2tm1lrl

BRGSF重度免疫缺陷小鼠

 

一、BRGSF重度免疫缺陷小鼠的特点

1. 体内CDC机制完整,可用于CDC机制的相关研究。

与N*G小鼠不同,BRGSF小鼠为BALB/c背景,其体内拥有完整的补体级联反应,可用于研究补体依赖的细胞毒性(CDC)机制。例如:可用于对利用CDC机制清除CAR-T的药物进行药效和安全性评估。

 

2. 对各类CDX和PDX高度兼容。

BRGSF小鼠无T、B、NK细胞,NOD背景来源的Sirpa基因(SirpaNOD)取代了BALB/c背景来源的Sirpa基因,小鼠巨噬细胞对人源细胞的吞噬作用弱,对各种来源的CDX和PDX高度兼容。可用于实体瘤和血液瘤研究。

 

3. 具有较强的辐照耐受力,可用于研究需要放疗的疾病及HIS小鼠的构建。

 

二、BRGSF小鼠的应用

CDX/PDX(e.g. 实体瘤、血液肿瘤)

细胞免疫疗法(e.g. 对CDC介导的CAR-T疗法进行有效性和安全性评估)

疫苗研发(e.g. HIV疫苗)

髓系细胞发育研究(e.g. DC、单核/巨噬细胞)

抗体药物药效评价(e.g. 单抗、双抗、联合疗法)

人源化小鼠模型的构建(e.g. BRGSF-HIS小鼠)

 

三、BRGSF小鼠的表型验证

1. CDX模型

图1. 人黑色素瘤A375细胞、人乳腺癌MDA-MB-231细胞皮下成瘤实验

图1. 人黑色素瘤A375细胞、人乳腺癌MDA-MB-231细胞皮下成瘤实验。人黑色素瘤A375细胞、人乳腺癌MDA-MB-231细胞以皮下注射的形式接种到BALB/c nude,NOD scid 和BRGSF小鼠中在不同的时间点测量成瘤体积。

 

2. huHSC免疫系统重建

人造血干细胞移植10周后,BRGSF小鼠外周血中人源细胞重建情况

人造血干细胞移植10周后,BRGSF小鼠外周血中人源细胞重建情况。A)血液中人白细胞(hCD45 +)的占比。B)代表性流式图显示hCD45+细胞中主要免疫细胞群的重建情况。CD3+T细胞,CD19+B细胞,CD3-NKp46+NK细胞和CD3-CD19-CD11c+HLA-DR+DC。

数据来源:Lopez-Lastra S, et al. A functional DC cross talk promotes human ILcC homeostasis in humanized mice. Blood Adv. 1(10):601-614(2017).

 

BRGSF-HIS人免疫系统重建小鼠

BRGSF-HIS人免疫系统重建小鼠

BRGSF-HIS小鼠是BRGSF小鼠经免疫系统人源化(Humanized immune system, HIS)后构建的小鼠模型,也是目前预测临床免疫反应的最佳动物模型之一。

BRGSF-HIS人免疫系统重建小鼠

 

一、BRGSF-HIS小鼠的特点

1. BRGSF-HIS小鼠具有所有主要的人造血干细胞分化亚群,人源细胞长效存在,实验窗口期长。

由人CD34+造血干细胞移植重建得到的BRGSF-HIS小鼠具有所有主要的人造血干细胞分化亚群:不仅有人源淋系细胞(T、B、NK细胞),还有人源髓系细胞(e.g., 传统的树突状细胞(cDCs)、浆细胞样树突状细胞(pDCs)和单核/巨噬细胞等)。人源细胞长效存在,实验窗口期长。

 

2. 经Flt3-L处理可进一步促进人源髓系细胞组分(特别是DC)发育,可用于髓系细胞组分发育相关研究。

BRGSF-HIS小鼠的特点

 

3. 未引入过表达的人相关细胞因子,因此不会刺激人源巨噬细胞对鼠源红细胞的吞噬作用,小鼠不会出现贫血现象。

 

二、BRGSF-HIS小鼠的应用

CDX/PDX(e.g. 实体瘤、血液肿瘤)

髓系细胞发育研究 (e.g., DC、单核/巨噬细胞)

疫苗研发(e.g. HIV疫苗)

细胞免疫疗法的有效性和安全性评估(例如CAR-T)

抗体药物药效评价(e.g. 单抗、双抗、联合疗法)

传染病(e.g., 人类免疫缺陷病毒/HIV、登革热病毒/DFV、埃博拉病毒/EBOV、巨细胞病毒/CMV、呼吸道合胞病毒/RSV、人类嗜T细胞病毒/HTLV、EB病毒/EBV)

自身免疫疾病 (e.g., 系统性红斑狼疮/SLE、强直性脊柱炎/AS、类风湿性关节炎/RA、系统性血管炎/SV、自身免疫性溶血性贫血/AIHA)

个性化医疗(例如预测个体对不同治疗手段的反应)

 

三、BRGSF-HIS小鼠的表型验证

图2. 人源髓系细胞在BRGSF-HIS小鼠中的分布以及Flt3-L处理对其的影响

图2. 人源髓系细胞在BRGSF-HIS小鼠中的分布以及Flt3-L处理对其的影响。

用同个供体对BRGSF小鼠进行CD34HSC移植,通过流式实验分析Flt3-L处理的小鼠和PBS处理的同窝小鼠的骨髓(A)和脾脏(C)的hCD45HLA-DRCD19-CD3-CD56-细胞的免疫表型。在有或无Flt3-L处理的情况下比较骨髓(B)和脾脏(D)中4种髓系细胞亚群(CD14+单核细胞、CD123+pDCs、CD141+cDCs和CD1c+cDCs)占hCD45+细胞的比例和总数。

 

赛业生物肿瘤移植模型及药效评价平台

肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病之一,小鼠肿瘤模型是研究肿瘤发生发展机制、药物筛选及疗效评价必不可少的工具,赛业生物模式动物创新药物研发平台可以根据您的需求提供各种有效的肿瘤模型,如传统免疫缺陷鼠BALB/c nude(裸鼠)和NOD scid、重度免疫缺陷鼠BRGSF和C-NKG、免疫检查点人源化小鼠、肿瘤细胞系移植模型、人源肿瘤组织异种移植模型(CDX)、基因修饰模型及表型分析服务等。我们可以构建各类皮下、原位或者转移瘤模型,并针对相应的模型提供高度定制化的体内药效学服务,以满足您的需求。

基因编辑大小鼠肿瘤模型

传统免疫缺陷小鼠(BALB/c nude、NOD scid)

重度免疫缺陷小鼠(BRGSF、C-NKG)

人免疫系统重建小鼠

同源肿瘤移植模型(Syngenic)

人源肿瘤细胞系异种移植(CDX)模型

单免疫检查点人源化小鼠(hPD-1、hCTLA-4、 hGITR、 hVISTA......)

双免疫检查点人源化小鼠(hPD-1 & hVISTA、 hPD-1 & hCTLA-4、 hCTLA-4 & hLAG3)

 

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