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【Gene of the Week】肿瘤研究热门基因PTEN

肿瘤研究热门基因PTEN

 

想调整研究方向,获得学术研究突破口?想获得论文选题思路,提高发文命中率?你需要了解学科发展态势和未来走向!赛业生物专栏《Gene of the Week》每周会根据热点研究领域介绍一个基因,详细为您介绍基因基本信息、研究概况和应用背景等,助您保持学术研究敏锐度,提高科学研究效率,期待您的持续关注哦。今天我们要讲的主角是抑癌基因PTEN。

 

1 PTEN基因研究概况

PTEN是迄今发现的第一个具有双重特性磷酸酶活性的肿瘤抑制基因,有脂质磷酸酶和蛋白磷酸酶双重特异性,在细胞内多条信号传导途径调控中起着重要作用,自发现以来受到众多学者的关注。PTEN脂质磷酸酶的活性可使磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)去磷酸化转变为磷脂酰肌醇二磷酸而失活,继而抑制Pl3K/AKT通路,抑制细胞的生长、调控细胞周期。癌细胞中PTEN功能的丧失几乎总是导致PIP3的积累和相关的AKT信号的激活。癌症中PI3K途径效应子的下游激活是PTEN缺失最重要的标志。然而,PTEN缺失也被证明可以通过依赖PIP3的信号激活多种途径,包括Ras–MAPK、Wnt /β-catenin、Notch、Hippo途径。

图1. PTEN抑制PI3K途径和AKT的下游致癌信号

图1. PTEN抑制PI3K途径和AKT的下游致癌信号。通过使PIP3磷酸化,PTEN阻止了PDK1激活AKT,从而防止了肿瘤的发生。

 

尽管PTEN-PI3K轴已经很好地建立了,但是有大量的调节机制可以进入PTEN,并且有许多下游机制可以使PTEN发挥作用,从而导致PTEN信号在癌症中的复杂性不断增加。在这些机制中,已证明翻译后修饰(PTM)和蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)可精确控制PTEN的稳定性,活性和定位。越来越多的数据表明,蛋白磷酸酶活性和磷酸酶非依赖性功能均在PTEN介导的肿瘤抑制中发挥作用。总而言之,阐明涉及PTEN信号传导的新途径将使我们进一步理解和认识PTEN在预防肿瘤发生中的作用。

图2. 细胞核中PTEN信号传导的复杂性

图2. 细胞核中PTEN信号传导的复杂性。

 

2 PTEN基因编辑小鼠概述

由于PTEN在肿瘤发生中的重要性,因此已设计了许多复杂的基因工程小鼠模型(GEMM),以阐明“PTEN途径”促进肿瘤发生的潜在机制,从而为癌症预防和治疗提供潜在的治疗策略。

 

通常可以根据对PTEN的操作水平及其结果或目标将其分为三大类:

(1)PTEN的下调,单独或与另一种抑癌基因的功能丧失或癌基因的功能获得组合,以加速癌症进展。

(2)PTEN表达和功能的升高。

(3)与癌症相关的PTEN突变的小鼠模型。

图3. 基因编辑Pten小鼠模型

图3. 基因编辑Pten小鼠模型。基因改造的Pten小鼠模型可以分为六大类:(1)全身性基因敲除;(2)通过用巨细胞病毒(CMV)启动子驱动的新霉素(neo)盒靶向Pten的内含子3来生成pten亚效等位基因模型(hypomorphic Pten model)。然后将这些Ptenhy/+小鼠与Pten+/-小鼠杂交,以产生PTEN表达水平降低的小鼠(Pten+/+> Ptenhy/+> Pten+/-> Ptenhy/-);(3)组织特异性敲除PTEN;(4)复合小鼠模型:Pten缺失与其他抑癌因子缺失或原癌基因的组合;(5)通过细菌人工染色体(BAC)技术增加PTEN基因座拷贝的表达或功能;(6)通过敲入和CRISPR技术在小鼠中模拟癌症相关的Pten突变。

 

这些GEMM产生了大量的数据,这些数据帮助我们更好地了解涉及肿瘤发生的细胞和分子机制。首先,Pten的基因失活是通过全身敲除技术实现的,缺乏组织特异性,Pten的基因失活时间不受控制。但是,利用组织特异性启动子和Cre介导的重组克服了这些问题,并以组织特异性和时间控制的方式对PTEN进行了遗传修饰。这些方法让研究人员得以详尽的方式研究PTEN失调在癌症的发生和发展中的作用,以及以细胞背景特异性的方式研究。PTEN在GEMM肿瘤发生中的作用的广泛功能也提示了药物开发的多个新靶点,为癌症预防和治疗提供潜在的治疗策略。这为患者应付由PTEN功能异常驱动的肿瘤以及种系PTEN突变引起的疾病提供了希望。

 

赛业生物“红鼠资源库”可以为您提供PTEN全身性敲除小鼠PTEN条件性敲除小鼠,如有需要,欢迎联系我们~

 

赛业生物肿瘤模型及药效评价平台

肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病之一,小鼠肿瘤模型是研究肿瘤发生发展机制、药物筛选及疗效评价必不可少的工具。赛业生物模式动物创新药物研发平台可以根据您的需求提供各种有效的肿瘤模型,如传统免疫缺陷鼠BALB/c nude(裸鼠)NOD scid重度免疫缺陷鼠BRGSFC-NKG免疫检查点人源化小鼠肿瘤细胞系移植模型人源肿瘤组织异种移植模型(CDX)、基因修饰模型及表型分析服务等。我们可以构建各类皮下、原位或者转移瘤模型,并针对相应的模型提供高度定制化的体内药效学服务,以满足您的需求。如有需要,欢迎联系我们~

 

基因编辑大小鼠肿瘤模型

传统免疫缺陷小鼠(BALB/c nude、NOD scid)

重度免疫缺陷小鼠(BRGSF、C-NKG)

人免疫系统重建小鼠(BRGSF-HIS)

同源肿瘤移植模型(Syngenic)

人源肿瘤细胞系异种移植(CDX)模型

单免疫检查点人源化小鼠(hPD-1、hCTLA-4、 hGITR、 hVISTA......)

双免疫检查点人源化小鼠(hPD-1 & hVISTA、 hPD-1 & hCTLA-4、 hCTLA-4 & hLAG3)

 

参考文献:

1. Chow JT, Salmena L. Recent advances in PTEN signalling axes in cancer. Fac Rev. 2020;9:31. Published 2020 Dec 23. doi:10.12703/r/9-31.

2. Yu-Ru Lee,Pier Paolo Pandolfi.2019PTEN Mouse Models of Cancer Initiation and Progression.doi: 10.1101/cshperspect.a037283.

 

关于赛业

赛业生物历经15年发展,已服务全球数万名科学家,产品和技术已直接应用于包括CNS(Cell,Nature, Science)三大期刊在内的4500余篇学术论文。除了提供基因敲除基因敲入条件性基因敲除模型定制服务外,赛业生物还有专业的手术疾病模型团队,可以提供多种复杂精细的小动物手术疾病模型;药物筛选评价小鼠平台可以提供从欧美行业领袖引进的免疫缺陷鼠、用于心血管及阿尔茨海默症等研究的人源化小鼠;国际标准化无菌鼠技术平台可以提供无菌鼠、无菌动物定制服务、微生物菌群移植服务等基于无菌动物模型的各类产品和服务,结合赛业生物成熟稳定的基因编辑小鼠平台,还可帮助您研究菌群与基因的互作机制。

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