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【Gene of the Week】CYBB与X连锁慢性肉芽肿病

CYBB与X连锁慢性肉芽肿病 | 赛业生物

 

想调整研究方向,获得学术研究突破口?想获得论文选题思路,提高发文命中率?你需要了解学科发展态势和未来走向!赛业生物专栏《Gene of the Week》每周二会根据热点研究领域介绍一个基因,详细为您介绍基因基本信息、研究概况和应用背景等,助您保持学术研究敏锐度,提高科学研究效率,期待您的持续关注哦。今天我们要讲的主角是CYBB及其突变导致的遗传性免疫缺陷病症——X连锁慢性肉芽肿病。

 

CYBB基因简介

CYBB基因,英文全称为Cytochrome b-245 beta chain,中文名称为细胞色素b-245 β链,其编码的gp91phox蛋白与细胞色素b-245 α链(CYBA)编码的p22phox蛋白一起,构成了细胞色素b-245。细胞色素b-245是吞噬细胞NADPH氧化酶中的一个重要组成蛋白,而NADPH氧化酶是一种膜结合的酶复合物,在激活时会产生大量杀菌超氧化物(superoxide)和其他氧化物。CYBB基因位于人类的X染色体xp21.1上,基因全长约33kb,共有13个外显子,氨基酸数量为570个。该基因的突变与X连锁慢性肉芽肿病(X-linked chronic granulomatous disease,X-CGD)相关。

表1. CYBB的基本信息

表1. CYBB的基本信息

备注:标有√的意为赛业红鼠资源库有该种保存状态的小鼠

 

X连锁慢性肉芽肿病(X-CGD)

X连锁慢性肉芽肿病(X-linked chronic granulomatous disease,X-CGD)是慢性肉芽肿病(Chronic granulomatous disease, CGD)的一种X连锁遗传亚型。CGD是一种罕见的先天免疫缺陷疾病,由吞噬细胞中NADPH氧化酶复合物功能受损所致,相关基因包括编码了NADPH氧化酶复合物亚基的CYBB、CYBA、NCF1、NCF2、NCF4,以及编码了与CYBA和CYBB基因稳定表达相关的分子伴侣的CYBC1/EROS基因。其中,CYBB基因位于X染色体,该基因的突变导致了X-CGD;而后面五种基因位于常染色体上,它们的突变主要与常染色体隐性遗传CGD( autosomal recessive chronic granulomatous disease,AR-CGD)有关。CGD发病率约为1-9/1000000 (全球),而在CGD病例中,约有70%属于X-CGD[1]。此外,Dr.Rae对131个X-CGD患者的研究显示,CYBB基因突变的类型包括基因缺失 (11%)、移码 (24%)、无义突变 (23%)、错义突变 (23%)、剪接区域突变 (17%) 和调节区突变(2%)。并且CYBB突变表现出很强的异质性,没有明显的突变热点[2]

图1. CYBB上的一些突变点

图1. CYBB上的一些突变点[3]

 

X-CGD发病多数出现在幼儿时期,绝大部分是10岁内,少数在青春期或成年后才出现病症。患者由于免疫系统的缺陷(吞噬细胞产生活性氧的能力受损),无法有效抵挡外来病原体的入侵,因此对传染性病原微生物高度敏感(例如,金黄色葡萄球菌、洋葱伯克霍尔德菌、锯齿菌、沙门氏菌、分枝杆菌和真菌等)。临床上主要表现为患者出现反复的细菌/真菌感染、淋巴结肿大、炎症性肠病、肉芽肿性结肠炎、发热、骨髓炎和脓肿等。

表2. CGD疾病相关信息

表2. CGD疾病相关信息

 

致病机理

正如前文所述,CYBB基因编码了细胞色素b-245的重链gp91phox亚基,而细胞色素b-245是NADPH氧化酶复合物中的一个重要组成蛋白。CYBB基因的突变导致吞噬细胞中NADPH氧化酶复合物产生呼吸爆发respiratory burst)的能力受损。呼吸爆发是吞噬细胞的一种氧依赖性的杀菌途径,即吞噬细胞吞噬病原微生物后,激活NADPH氧化酶复合物,生成超氧化物,而超氧化物又能发生反应产生过氧化氢和次氯酸,对病原微生物进行杀伤。

图2. NADPH氧化酶复合物的激活

图2. NADPH氧化酶复合物的激活[4]

 

X-CGD相关动物模型

在C57BL/6小鼠中敲除CYBB基因后得到的Cybb-/-小鼠表现出对多种病原体敏感。例如,在感染鼠伤寒沙门菌(Salmonella Typhimurium)后,相较C57BL/6野生型小鼠,Cybb-/-小鼠的肠腔、粘膜组织的固有层和上皮细胞,盲肠、肠系膜淋巴结(mesenteric lymph nodes,mLN)、肝和脾中的细菌负荷量(bacterial loads)都有显著升高[6]。

图3. Cybb-/-小鼠对鼠伤寒沙门菌敏感

图3. Cybb-/-小鼠对鼠伤寒沙门菌敏感[6]

 

X-CGD的治疗

目前CGD的整体治疗思路主要是预防感染,包括使用预防性抗生素,如甲氧苄啶和磺胺甲恶唑来防止细菌感染,以及使用伊曲康唑以防止真菌感染。此外,干扰素γ也可用于预防感染,且骨髓移植在某些情况下也可用于治疗CGD。

 

小结

CYBB作为罕见病X-CGD的主要治病基因,其突变表现出很强的异质性,没有明显的突变热点。如果能收集更多的患者信息,或者建立相关的疾病登记系统或许可以为该基因的研究以及临床的诊断、治疗提供更多的有价值的参考资料。此外,今年三月的一篇发表在Gene Therapy上的文献显示,研究者们利用基因编辑技术,对携带CYBB基因突变的X-CGD患者的造血干/祖细胞进行了“修正”,并将“修正”后的造血干/祖细胞移植进了NSG重度免疫缺陷小鼠体内,结果显示,这种“修正”后的造血干/祖细胞能在小鼠体内发育出具有正常gp91phox的吞噬细胞,且能产生活性氧[5]。这也为X-CGD的治疗方式打开了新思路。

 

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在过去的几十年里,基因治疗在治疗遗传性疾病方面取得了重大进展。以基因组学或蛋白组学的方式找到致病基因,再结合细胞水平或动物水平验证,用这种模式产出的高质量文章层出不穷。

 

赛业生物过去十年来,已为数百课题组提供了数百种用以验证基因治疗疗法的基因编辑模式动物和病毒包装服务。截至2020年底,赛业产品和服务引用文献总数达到4750篇,IF合计达20854,文献被引用次数累计25043次,其中不乏Nature、Cell、Science等顶级期刊。

 

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参考文献:

[1] Chiriaco M, Salfa I, Ursu GM, et al. Immunological Aspects of X-Linked Chronic Granulomatous Disease Female Carriers. Antioxidants, 10(6):891 (2021).

[2] Rae J , Newburger P E , Dinauer M C , et al. X-Linked chronic granulomatous disease: mutations in the CYBB gene encoding the gp91-phox component of respiratory-burst oxidase.[J]. The American Journal of Human Genetics, 62(6):1320-1331 (1998).

[3] Rawat A., Vignesh P., Sudhakar M., et al. Clinical, Immunological, and Molecular Profifile of Chronic Granulomatous Disease: A MultiCentric Study of 236 Patients From India.Frontiers in Immunology, 12 (2021).

[4] Assari, T. Chronic Granulomatous Disease; fundamental stages in our understanding of CGD. Med Immunol 5, 4 (2006).

[5] Sweeney, C.L., Pavel-Dinu, M., Choi, U. et al. Correction of X-CGD patient HSPCs by targeted CYBB cDNA insertion using CRISPR/Cas9 with 53BP1 inhibition for enhanced homology-directed repair. Gene Ther 28, 373–390 (2021).

[6] Felmy B, Songhet P, Slack EMC, Müller AJ, Kremer M, Van Maele L, et al. (2013) NADPH Oxidase Deficient Mice Develop Colitis and Bacteremia upon Infection with Normally Avirulent, TTSS-1- and TTSS-2-Deficient Salmonella Typhimurium. PLoS ONE 8(10): e77204.

 

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