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【每周一鼠】AD、代谢综合征和癌症的关键信号中心—Trem2

【每周一鼠】AD、代谢综合征和癌症的关键信号中心—Trem2 | 赛业生物

 

赛业生物《每周一鼠》,每周更新,为大家讲解一个小鼠模型的故事,希望对大家了解不同的小鼠模型有所帮助。今天和大家见面的是Trem2基因敲除小鼠

 

Trem2基因

Trem2基因编码髓样细胞触发受体2,该蛋白是一种跨膜蛋白,在大脑中由小胶质细胞产生,主要调节小胶质细胞的生存和活化。这种蛋白质与接头蛋白Dap-12结合并招募多种因子,如激酶和磷脂酶C-γ,形成受体信号复合物,激活髓细胞,包括树突状细胞和小胶质细胞。该基因的突变与神经退行性疾病、代谢综合征、癌症等疾病相关。

图1. 在生理和病理情况下TREM2参与的生物学过程 | 赛业生物

图1. 在生理和病理情况下TREM2参与的生物学过程。[4]

 

Trem2基因敲除小鼠表型

1  肿瘤

一项发表在cell的研究发现,在使用3-甲基胆蒽(MCA)诱导的肉瘤、结直肠癌和乳腺肿瘤模型中,Trem2敲除小鼠比野生型(WT)小鼠更能抵抗肿瘤生长。Trem2敲除小鼠与巨噬细胞亚群改变和肿瘤内CD8+T细胞增多有关,其中一些细胞表达PD-1。这一结果提示,TREM2阻断可能增强检查点免疫治疗介导的抗肿瘤反应。

 

2  阿尔兹海默症

有研究将Trem2敲除小鼠(Trem2-/-)与APP/PS1(阿尔兹海默症经典模型)交配,产生双基因型小鼠:APP/PS1, Trem2-/-。然后评估2个月和8个月大的APP/PS1小鼠和APP/PS1,Trem2-/-小鼠的皮质中淀粉样蛋白斑块的面积和数量:在2个月大时,即APP/PS1模型皮质淀粉样蛋白沉积的早期阶段,对6E10(β淀粉样蛋白单克隆抗体)免疫反应区域的分析显示APP/PS1,Trem2-/-小鼠的总斑块面积显著减少。在4个月大时,即APP/PS1小鼠模型中皮质淀粉样蛋白沉积的进展中点,皮质6E10区域没有显著差异。当在8个月大时(疾病进展相对较晚的时间点)检查皮层的总斑块面积时,发现APP/PS1,Trem2-/-小鼠的6E10免疫反应面积显著增加。总之,这些发现表明Trem2的缺乏在疾病发展早期减少了皮质斑块面积,但在疾病进展的后期增加了皮质斑块面积。

图2. Trem2缺陷在疾病早期可减少淀粉样蛋白病理,但在疾病进展的晚期会加重其病理 | 赛业生物

图2. Trem2缺陷在疾病早期可减少淀粉样蛋白病理,但在疾病进展的晚期会加重其病理。[3]

 

与对照组APP/PS1小鼠相比,4 个月大的APP/PS1,Trem2-/-小鼠海马中淀粉样蛋白显著减少,该阶段是大脑区域病理学发展的早期阶段。在 8 个月大时(海马病理学进展的中点),APP/PS1,Trem2-/-小鼠海马的 6E10 免疫反应区与对照组相比没有显著差异。与对照组相比,Trem2-/-小鼠海马的平均斑块大小也有增加的趋势。这些结果表明,APP/PS1小鼠海马中淀粉样蛋白也存在疾病进展依赖性效应,早期淀粉样蛋白减少,但在疾病进展的中点没有显著变化。

 

总之,这些数据表明缺乏Trem2最初会导致淀粉样蛋白减少,但疾病进展后期会导致斑块面积增加。

图3. Trem2缺陷对AD相关病理的影响 | 赛业生物

图3. Trem2缺陷对AD相关病理的影响。[3]

 

3  代谢疾病

19年发表在Cell上的一篇研究发现Trem2缺失消除了巨噬细胞向扩大的脂肪细胞的募集并导致大量脂肪细胞肥大、全身性高胆固醇血症、炎症以及葡萄糖耐受不良。

 

该研究构建了Trem2敲除小鼠并进行高脂饲养,发现脂质相关巨噬细胞(LAM)数量大幅降低,LAM对脂质的摄入和储存功能也受损。组织学分析发现,缺乏Trem2会导致大量的脂肪细胞肥大,且这种情况只在高脂喂养下出现。此外,Trem2的缺乏会影响肥胖小鼠的代谢,如导致脂肪细胞肥大,血清胰岛素水平升高,胆固醇血症更明显、葡萄糖不耐受更显著等。

 

总之,这些发现表明脂质受体Trem2是巨噬细胞感知胞外脂质的主要感受器,可在代谢失衡时驱动保护性的组织免疫细胞应答,是代谢疾病潜在的治疗靶点。

 

TREM2是AD、代谢综合征和癌症的关键信号中心,这些疾病是西方最致命和最昂贵的三大疾病,迫切需要有效的疗法。有许多干预措施将TREM2通路作为治疗靶点;最突出的一个是用特定的单克隆抗体或小分子直接靶向受体的活性域,以阻断或激活下游信号。靶向AD中的TREM2是目前最先进的TREM2治疗方法;研究人员和生物技术公司旨在激活受体以刺激小胶质细胞吞噬和清除Aβ沉积物。有研究使用了一种针对TREM2 (AL002)的激动剂单克隆抗体,目前正处于针对AD患者的I期试验中。抗TREM2抗体依赖性细胞毒性(ADCC)或作为TREM2拮抗剂的单克隆抗体是逆转骨髓免疫抑制环境的两种主要策略,并且正在成为癌症免疫治疗的一个有希望的方向。

 

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参考文献:

1. Xing J, Titus AR, Humphrey MB. The TREM2-DAP12 signaling pathway in Nasu-Hakola disease: a molecular genetics perspective. Res Rep Biochem. 2015;5:89-100. doi: 10.2147/RRBC.S58057. Epub 2015 Mar 17. PMID: 26478868; PMCID: PMC4605443.

2. Turnbull IR, Gilfillan S, Cella M, Aoshi T, Miller M, Piccio L, Hernandez M, Colonna M. Cutting edge: TREM-2 attenuates macrophage activation. J Immunol. 2006 Sep 15;177(6):3520-4. doi: 10.4049/jimmunol.177.6.3520. PMID: 16951310.

3. Jay TR, Hirsch AM, Broihier ML, Miller CM, Neilson LE, Ransohoff RM, Lamb BT, Landreth GE. Disease Progression-Dependent Effects of TREM2 Deficiency in a Mouse Model of Alzheimer's Disease. J Neurosci. 2017 Jan 18;37(3):637-647. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2110-16.2016. PMID: 28100745; PMCID: PMC5242410.

4. Deczkowska A, Weiner A, Amit I. The Physiology, Pathology, and Potential Therapeutic Applications of the TREM2 Signaling Pathway. Cell. 2020 Jun 11;181(6):1207-1217. doi: 10.1016/j.cell.2020.05.003. PMID: 32531244.

5. TREM2 Modulation Remodels the Tumor Myeloid Landscape Enhancing Anti-PD-1 Immunotherapy. Cell 2020 August 20, 182: 1–15.

6. Jaitin DA, Adlung L, Thaiss CA, Weiner A, Li B, Descamps H, Lundgren P, Bleriot C, Liu Z, Deczkowska A, Keren-Shaul H, David E, Zmora N, Eldar SM, Lubezky N, Shibolet O, Hill DA, Lazar MA, Colonna M, Ginhoux F, Shapiro H, Elinav E, Amit I. Lipid-Associated Macrophages Control Metabolic Homeostasis in a Trem2-Dependent Manner. Cell. 2019 Jul 25;178(3):686-698.e14. doi: 10.1016/j.cell.2019.05.054. Epub 2019 Jun 27. PMID: 31257031; PMCID: PMC7068689.

 

关于赛业

赛业生物历经15年发展,已服务全球数万名科学家,产品和技术已直接应用于包括CNS(Cell,Nature, Science)三大期刊在内的5200余篇学术论文。除了提供基因敲除基因敲入条件性基因敲除模型定制服务外,赛业生物还有专业的手术疾病模型团队,可以提供多种复杂精细的小动物手术疾病模型;药物筛选评价小鼠平台可以提供从欧美行业领袖引进的免疫缺陷鼠、用于心血管及阿尔茨海默症等研究的人源化小鼠;国际标准化无菌鼠技术平台可以提供无菌鼠、无菌动物定制服务、微生物菌群移植服务等基于无菌动物模型的各类产品和服务,结合赛业生物成熟稳定的基因编辑小鼠平台,还可帮助您研究菌群与基因的互作机制。

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