除了延长半衰期，还可作为药物靶点——FcRn

近期，基于FcRn特性开发的新药在中国迎来诸多进展。9月底，和铂医药全人源抗FcRn抗体巴托利单抗在针对全身型重症肌无力（gMG）的3期注册临床中，完成首例患者给药。11月4日，翰思生物及原旗下泰州翰中生物开发的人源化抗PD-1单克隆抗体HX008用于治疗MSI-H/dMMR实体瘤的上市申请正式被CDE纳入优先审评审批，该抗体利用了FcRn改造技术进行了差异化设计，在IgG4的Fc改造以延长半衰期。随着科学界对FcRn生物学功能研究的不断深入，FcRn在药物开发中的前景被广泛认可。

在五种类型的免疫球蛋白（IgA、IgD、IgE、IgG和IgM）中，IgG在人体血清中的含量是最多的（约占Ig的75%）。IgG是机体病原体和抗毒素的重要成分，在机体免疫反应中起到了重要作用。此外，IgG是已知的能从母体转移至胎儿，从而使胎儿获得短期被动免疫能力的抗体。而这种IgG的特异性转运是由neonatal Fc receptor（FcRn）所介导。FcRn能保护IgG和白蛋白在细胞内“不被降解”，并将其释放回血液循环中。

图1. FcRn与IgG和白蛋白结合的结构示意图^[1-2]。

上图：人IgG1（绿色）通过其Fc端C_H2–C_H3域与FcRn的α2域（红色）和β2M（蓝色）的N端相结合。人血清白蛋白（紫色）在其他结合域与FcRn结合。下图：平衡条件下，FcRn与IgG以2:1的比例结合；白蛋白在其他位点与FcRn以1:1的比例结合。

FcRn在体内许多组织的上皮细胞、内皮细胞及多种免疫细胞（如单核巨噬细胞）中广泛表达。其中，血管内皮细胞是FcRn保护IgG免于被分解代谢的主要部位。在这些地方，FcRn与血液的接触面积很大。当血管内皮细胞大量内吞血清中的蛋白时，FcRn可以有效地拦截IgG并将其返还到血液循环中，从而延长血清中IgG的半衰期。FcRn与IgG的结合是pH依赖性的：它们只在酸性条件（pH6.0-6.5）下结合，在中性（pH7.0-7.5）条件下解离。因此，在酸化的内体（endosome）中，IgG能与FcRn有效结合，并跟随FcRn被转运至细胞膜表面。由于细胞外血液的pH值为微碱性（pH7.35-7.45）,IgG与FcRn解离，被“回收”至血液循环中。此外，FcRn对血清白蛋白（serum albumin, SA）的保护机制与IgG相同，也为pH依赖性。且SA在人血清中的半衰期很长，约有20天。

图2. FcRn对IgG的转运保护机制^[3]。

FcRn在血管内皮细胞和循环中的单核细胞上均有表达。这些细胞通过内吞作用，将血清中的IgG摄入细胞内，IgG与FcRn在酸化的内体中结合。没能与FcRn结合的蛋白会在溶酶体中被降解，而与FcRn结合的IgG则会被释放回血液循环中，从而延长其半衰期。

很多药物利用FcRn对IgG和SA的保护机制，与IgG的Fc或SA进行融合/偶联来延长其血清半衰期，改善药代动力学。或者更进一步，对Fc和SA进行改造，提高其与FcRn的结合力后，再与药物进行融合/偶联。例如，用于治疗牛皮癣的Amevive （alefacept），治疗类风湿关节炎的Enbrel （etanercept）、治疗免疫性血小板减少症（ITP）的Nplate （romiplostim）等，都通过与hIgG1的Fc进行偶联来达到延长血清半衰期的目的。此外，用于治疗II型糖尿病的药物Tanzeum（albiglutide）、治疗B型血友病的Albutrepenonacog alfa （Idelvion）等，则通过与SA进行偶联来延长药物血清半衰期。

图3. 利用FcRn保护机制的各种融合蛋白示意图^[3]。

（a）全长IgG1；（b）白蛋白；（c）与Fc进行融合；（d）与单体Fc融合；（e） 与单体Fc的C_H2和C_H3融合；（f） 与经改造后与FcRn结合力更强的affibody融合; （g）与IgG Fc-binding peptide（FcBP）融合。

此外，基于FcRn的特性，还有一个重要的研发方向，就是通过研发药物来抑制内源性FcRn与IgG的结合，从而治疗由自身抗体（autoantibody）驱动的自身免疫性疾病。在自身抗体驱动的疾病中，机体的抗体攻击或损伤自身的蛋白质、细胞和组织，往往造成毁灭性的后果。目前，已有多种FcRn抑制剂正处于临床试验阶段。例如，前文提到的和铂医药全人源抗FcRn抗体巴托利单抗；荷兰生物技术公司Argenx的Efgartigimod已处于治疗广义重症肌无力（gMG）的phase 3阶段；优时比（UCB）公司的Rozanolixizumab也已处于治疗gMG和ITP的phase 3阶段。不久的将来，希望能看到更多有效药物的上市，为患者们带来福音。

参考文献：

[1] Baldwin W.M. 3rd, Valujskikh A., Fairchild R.L. The neonatal Fc receptor: Key to homeostasic control of IgG and IgG-related biopharmaceuticals. Am J Transplant. 19（7）:1881-1887 （2019）.

[2] Sockolosky J.T. and Szoka F.C. The neonatal Fc receptor, FcRn, as a target for drug delivery and therapy. Advanced Drug Delivery Reviews. 91: 109–24 （2015）.

[3] Roopenian D.C. and Akilesh S. FcRn: the neonatal Fc receptor comes of age. Nat Rev Immunol. 7（9）:715-25 （2007）.