赛业生物基因编辑小鼠助力生殖研究|客户文献集锦

近年来，随着全球人口出生率持续缓慢增长及人口老龄化加剧，不孕不育已逐渐由单纯的医学问题演变为备受关注的社会问题。据不完全统计，在我国的不孕不育夫妇中，男性因素约占50%。由遗传缺陷（包括染色体异常和基因突变）引起的精子发育障碍约占男性不育的30%以上。今天小赛就给大家精选几篇赛业生物客户发表在生殖领域的文献，希望对大家的生殖研究有所启发。

文献标题：LARP7-Mediated U6 snRNA Modification Ensures Splicing Fidelity and Spermatogenesis in Mice

期刊名称：Molecular Cell

选用服务：生殖细胞Larp7基因条件性敲除小鼠

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）刘默芳研究组报道了RNA结合蛋白LARP7通过促进U6 snRNA与具有RNA甲基化催化活性的box C/D snoRNP相互作用，介导了U6的2-O-甲基化修饰，并进一步证明此过程为小鼠生精细胞中mRNA剪接保真性及精子发生必需。

在该研究中，刘默芳研究组博士后王鑫、博士研究生李智彤、闫越等以小鼠睾丸为研究系统，探索了U6 snRNA修饰的调控机制及其在mRNA剪接中的功能。他们发现，在睾丸高表达的LARP7蛋白对生精细胞中U6的2-O-甲基化修饰至关重要。已有研究发现RNA结合蛋白LARP7通过与7SK RNA结合，抑制RNA聚合酶II转录延伸，还有研究发现Larp7基因突变与人类Alazami综合征相关。

进一步的机制研究揭示，LARP7同时结合U6和snoRNA，协助U6装载到box C/D snoRNP上，进而促使box C/D snoRNP中的甲基转移酶FBL对其进行2-O-甲基化修饰。更重要的是，他们发现LARP7介导的U6 2-O-甲基化修饰对小鼠生精细胞中的mRNA精确剪切及精子发生至关重要。动物实验表明，特异性敲除生殖细胞中的Larp7基因导致雄性小鼠不育（生殖细胞Larp7基因条件性敲除小鼠由赛业生物构建）。此项研究揭示了U6 snRNA修饰的调控机制，并首次证明U6 2-O-甲基化修饰对哺乳动物mRNA的精准剪接及精子发生至关重要。

文献标题：Paternal USP26 mutations raise Klinefelter syndrome risk in the offspring of mice and humans

期刊名称：The EMBO Journal

选用服务：Nedd4l条件性基因敲除小鼠

克氏综合征（Klinefelter syndrome）又称先天性曲细精管发育不全综合征，患者通常表现为男性第二性征发育迟缓和无精症。患者的染色体核型为47,XXY，即比正常男性多了一条X染色体（图1），因此该病又被称为XXY综合征。大多数克氏综合征患者是不育的，因此迫切需要了解如何预防和治疗这种疾病。

图1. 克氏综合征患者及对照的核型。

额外的X染色体存在的原因是父母的生殖细胞在减数分裂形成精子和卵子的过程中，性染色体发生不分离现象所致。以往人们普遍认为克氏综合征的产生是随机的，也有报道称该病与母亲年龄有关，但仍有约一半的克氏综合征患者与父源因素相关。不过，这背后的分子机制在很大程度上仍然未知。

中科院动物所李卫研究员与山东大学陈子江院士团队发表的文章，首次发现并证实了父源USP26突变可增加子代的克氏综合征风险。

这项研究打破了以往克氏综合症随机产生的观点，为克氏综合征的产生机制提供了一个全新视角，并有望带来新的诊断和治疗靶点以及预防干预策略。

图2. Usp26的破坏产生XY非整倍体精子，并导致41,XXY子代的产生。

文献标题：Autophagic elimination of ribosomes during spermiogenesis provides energy for flagellar motility

期刊名称：Developmental Cell

选用服务：ARMC3敲除小鼠

精子从精原细胞历经减数分裂成为圆形精子细胞，然后经历一系列的形态变化和功能转变，形成伸长的成熟精子。在精子的发生过程中，有一个重要变化就是精子中的多余细胞器和细胞质的去除。自噬的功能之一就是在营养缺乏或者受到刺激时将细胞中多余的蛋白质或者细胞器等降解回收以供细胞重新利用。

四川大学卢克锋、许文明团队发表的新研究表明，在多细胞生物中，在某些情况下，特别是当细胞突然需要增加新陈代谢时，自噬被激活以降解胞内物质从而满足细胞自主方式的物质和能量需求。

图3. Vac8/ARMC3在PtdIns3P激酶复合体锚定在自噬起始位点的作用，以及其在生殖组织特异性自噬中的重要生理功能。

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参考文献：

1.Wang X, Li ZT, Yan Y, Lin P, Tang W, Hasler D, Meduri R, Li Y, Hua MM, Qi HT, Lin DH, Shi HJ, Hui J, Li J, Li D, Yang JH, Lin J, Meister G, Fischer U, Liu MF. LARP7-Mediated U6 snRNA Modification Ensures Splicing Fidelity and Spermatogenesis in Mice. Mol Cell. 2020 Mar 5;77(5):999-1013.e6. doi: 10.1016/j.molcel.2020.01.002. Epub 2020 Feb 3. PMID: 32017896.

2. Liu C, Liu H, Zhang H, Wang L, Li M, Cai F, Wang X, Wang L, Zhang R, Yang S, Liu W, Liang Y, Wang L, Song X, Su S, Gao H, Jiang J, Li J, Luo M, Gao F, Chen Q, Li W, Chen ZJ. Paternal USP26 mutations raise Klinefelter syndrome risk in the offspring of mice and humans. EMBO J. 2021 Jul 1;40(13):e106864. doi: 10.15252/embj.2020106864. Epub 2021 May 12. PMID: 33978233; PMCID: PMC8246067.

3. Lei Y, Zhang X, Xu Q, Liu S, Li C, Jiang H, Lin H, Kong E, Liu J, Qi S, Li H, Xu W, Lu K. Autophagic elimination of ribosomes during spermiogenesis provides energy for flagellar motility. Dev Cell. 2021 Aug 23;56(16):2313-2328.e7. doi: 10.1016/j.devcel.2021.07.015. PMID: 34428398.