这个基因突变，让运动员自带“兴奋剂”【每周一鼠】

EPOR基因

EPO是一种糖蛋白，参与红细胞发育成熟。胚胎时期，EPO由肝脏产生。成年后，EPO由肾小管周围间质细胞分泌。当肾血流氧分压或氧浓度下降时，肾脏以氧依赖的方式增加肾小管周围间质细胞来产生更多的EPO。EPO发挥生物学活性依赖于EPO的浓度和EPOR的丰度和类型。EPOR基因的表达在红细胞集落形成阶段和原始红细胞阶段最高，随着细胞分化，表达量逐渐减少，在网织红细胞、成熟红细胞阶段无表达^[1]。

图1. 促红细胞生成素和其他细胞因子在红细胞生成中的作用^[2]。

EPOR表达由GATA-1调控。EPOR基因的5’端有几个潜在的GATA-1结合位点，GATA-1与EPOR结合，启动EPOR转录，进而促进红系细胞的扩增、分化。此外，EPOR基因剪接体的差异表达也影响机体对EPO敏感性。EPOR有两种形式：一种是分子量为29KDa的可溶性受体（sEPOR），另一种是与胞外结构域相对应的膜型受体（mEPOR），其不同种蛋白的合成是通过选择性剪接EPOR mRNA来实现的^[1]。

图2. EPOR蛋白结构预测^[3]。

与EPOR相关的疾病包括红细胞增多症、红白血病。与其相关的通路包括ERK信号传导通路和cAMP介导的PKA通路的激活。与该基因相关的GO注释包括EPOR蛋白之间结合活性和促红细胞生成素受体活性^[4]。

Epor基因编辑小鼠

该基因上的突变会影响红细胞生成，无义突变会导致个体在胚胎期11-12.5天死于严重贫血。携带会导致红细胞生成过程中轻微变化的截短型突变体的小鼠个体是可以存活的。拥有人突变基因的小鼠会产生红细胞增多症，活性较低的突变型会导致视网膜病变^[5]。

Epor敲除胚胎能正常发育到胚胎期9.5天，并且研究人员能在胚胎和卵黄膜中观察到血细胞的循环。组织切片还显示在胚胎期9.5天，突变型和野生型卵黄囊中的原始红细胞数量相似（图3B，C）。然而，在胚胎期10.5到12.5天之间，突变型胚胎出现贫血的现象（图3D，G）并且在胚胎期13.5天时死亡。在胚胎期10.5天突变型胚胎中的原始血细胞数量下降到正常值的14%，到了胚胎期12.5天，下降到正常值的10%，表明在9.5天之后突变型胚胎的增殖出现严重了阻碍，除此之外，早期卵黄囊中原始红细胞的形成及释放到循环系统的过程似乎与Epor的存在无明显的关系^[6]。

图3. 在野生型和Epor敲除胚胎中红细胞生成的分析^[6]。

（A）胚胎期9.5天的胎儿，箭头指向的是基因敲除的胚胎；

（B,C）在胚胎期9.5天野生型和突变型的卵黄膜，研究人员在解剖之前固定胚胎和卵黄囊，防止血细胞损失，可以观察到，原始红细胞的数量和成熟阶段都比较相似；

（D,G）胚胎期11.5天的突变型胚胎（左）和胚胎期11.5天的同窝野生型胚胎（右）在剥去卵黄膜之前（D）和之后（G）的照片，在突变型的胚胎中观察到的循环血细胞较少；

（E,F）野生型和突变型12.5天胚胎的血细胞涂片，可以观察到突变体原始红细胞细胞核正常但细胞直径减小。野生型胚胎中的血中包含去核的红细胞，而突变型胚胎中的血液中不包含这种红细胞；

（H,I）野生型和突变型12.5天胚胎的肝脏切片，突变型胚胎中的红细胞样细胞的数量要少很多，并且很多细胞的细胞核呈碎片化（箭头）。

小结

激素类糖蛋白分子促红细胞生成素（EPO）及其受体（EPOR）信号通路是促进机体造血过程的重要调控通路，能增加外周血成熟红细胞的数量，促进机体造血功能。EPOR蛋白表达过低会造成贫血的现象，而在小鼠中表达人的EPOR蛋白可能会造成红细胞增多症。除此之外，更前沿的研究也也指出，该基因可能在心脏的发育中和免疫炎症的调控中，有着重要的作用。

参考文献：

1. 马婕. 慢性高原病骨髓红系造血细胞凋亡变化及其信号通路研究[D]. 青海大学.

2. Gaperi J ,  Kristan A ,  Kunej T , et al. Erythrocytosis: genes and pathways involved in disease development[J].  2020.

3. https://alphafold.ebi.ac.uk/entry/P19235

4. https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=EPOR&keywords=EPOR

5. http://www.informatics.jax.org/marker/MGI:95408

6. Lin CS, Lim SK, D'Agati V, Costantini F. Differential effects of an erythropoietin receptor gene disruption on primitive and definitive erythropoiesis. Genes Dev. 1996 Jan 15;10(2):154-64. doi: 10.1101/gad.10.2.154. PMID: 8566749.