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FBN1基因编辑小鼠 三分钟带你认识一种罕见病小鼠模型【每周一鼠】

FBN1基因编辑小鼠

FBN1基因突变会导致多种结缔组织病变,统称为原纤维蛋白病,而马凡氏综合征则是原纤维蛋白病的典型代表。赛业生物《每周一鼠》,每周五更新,为大家讲解一个小鼠模型的故事,希望对大家了解不同的小鼠模型有所帮助。今天和大家见面的是FBN1基因编辑小鼠。

 

FBN1基因介绍

FBN1基因位于人15号常染色体上,包含66个外显子,7种蛋白结构域,编码2871个氨基酸,是一种原纤维蛋白。FBN1蛋白包含个种蛋白结构域,包括钙结合表皮生长因子结构域(cbEGF)、表皮生长因子结构域(EGF)、TGF-β蛋白结合结构域(TB)、混合结构域、脯氨酸富集结构域、N末端结构域和C末端结构域。原纤维蛋白是微纤维的主要组分,在脊椎动物中,起到支架作用。另一方面,微纤维也可以单独成束状存在于无弹性蛋白的组织中,如悬韧带,纤维广泛存在于弹性纤维的边缘,在弹性纤维的生成过程中为弹性蛋白的沉积肌腱、角膜等。是机体重要的组成部分。

FBN1基因编辑小鼠

图1. FBN1基因相关信息

来源:RDDC(rddc.tsinghua-gd.org)

 

疾病介绍

FBN1基因突变所导致的各种结缔组织病变被统称为原纤维蛋白病。原纤维蛋白病是目前危害严重的全身性结缔组织疾病,具有较高的致残和致死率。其中,马凡氏综合征是原纤维蛋白病的典型代表,目前鉴定马凡氏综合征的主要三个临床标准包括:胸主动脉瘤或夹层、晶状体异位或多系统衰竭,出现这些症状可基本判定为马凡氏综合征。

FBN1基因编辑小鼠

图2. FBN1参与的组织纤维的合成过程以及MFS临床表现的机制概述

 

小鼠模型表型介绍

由于FBN1基因的复杂以及不同突变导致了多样的表型出现,因此研究人员已经开发了多种动物模型用于研究FBN1基因突变导致的遗传病。小鼠模型包括大片段敲除小鼠,例如mgN,mgR,mgΔ,WMΔ,H1Δ小鼠以及错义突变小鼠,例如C1039G,W1572C,D1545E小鼠。

 

自1991年确定马凡氏综合征的致病基因以来,多种马凡氏综合征的动物模型开始建立。早期制作出两种小鼠马凡氏综合征模型mgΔ和mgR,mgΔ小鼠的FBN1的19-24外显子被替换为Neo序列,mgR小鼠是在18-19外显子之间插入了Neo序列,mgΔ和mgR小鼠只有在纯合子内才有表型并且寿命极短。后期在mgΔ基础上重新编辑,将19-24外显子替换为 loxP和neo序列,从而获得了mgΔloxPneo小鼠,成功地在杂合子获得表型。C1039G和GT-8的杂合子个体也有表型出现,然而C1039G,GT-8和mgN纯合子马凡氏综合征小鼠寿命极短。

 

H1Δ和WMΔ纯合子小鼠有较长的寿命。WMΔ小鼠无论是纯合子和杂合子都很好的模仿了人短指-球状晶体综合征的症状,包括厚皮和矮个子。H1Δ删除了第七外显子但表型正常。除此之外,W1572C小鼠很好的模拟了人类的硬化性皮肤综合征,并且无论是纯合子还是杂合子都能够进行繁育。D1545E杂合小鼠也能模拟硬化性皮肤综合征的症状,但是纯合子在10.5天之前胚胎致死。后期使用整合素治疗这两种突变小鼠发现在D1545E杂合小鼠中有较好的治疗效果。

FBN1基因编辑小鼠

表1. FBN1基因突变小鼠模型

 

总结

FBN1基因编码原纤维,原纤维存在于许多组织之间,该基因突变会导致原纤维蛋白病,这是一种危害严重的全身性结缔组织疾病,其中一个典型代表就是马凡氏综合征,该病也是一种罕见病。研究人员也已经开发出了多种FBN1基因突变的小鼠模型,这些基因都不同程度的模拟了人马凡氏综合征的表型,这些模型对于研发马凡氏综合征的相关治疗药物具有重要的意义。

 

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参考文献:

1. https://rddc.tsinghua-gd.org/details/gene?gene=2jRNa2

2. Asano K, Cantalupo A, Sedes L, Ramirez F. The Multiple Functions of Fibrillin-1 Microfibrils in Organismal Physiology. Int J Mol Sci. 2022;23(3):1892. Published 2022 Feb 8. doi:10.3390/ijms23031892

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